肺隐球菌病诊治

肺隐球菌病的诊断和治疗

宁波市第一医院呼吸科黄小萍通过检索收集1981年1月至2008年12月近三十年来国内统计源期刊公开发表的肺隐球菌病病例文献，共检索到相关文献185篇，其中113篇可进行荟萃分析，累计肺隐球菌病例数728例。我国肺隐球菌病发病情况66例肺隐球菌病患者的职业分布职业情况病例数（例）构成比（%）农民工人国家干部退休或无业人员商人职员大学生教师军人合计231398433216634.819.713.612.16.14.54.53.01.5100580例肺隐球菌病患者的接触史情况接触史病例数（例）发生率（%）无接触史50686.4明确有接触史7412.8鸽子为主的鸟类接触6912.0土壤接触30.5发霉物品接触20.30可疑有接触史50.8鸟类接触史50.8合计580100176例肺隐球菌病患者的基础疾病情况基础疾病病例数（例）患者率（%）AIDS糖尿病21183.63.1恶性肿瘤结核其他肺部慢性疾患COPD131929222.23.35.02.8手术肝肾移植术17132.92.2长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素、抗生素的慢性疾患其他67611.60.9非免疫抑制宿主肺隐球菌的诊断肺隐球菌易误诊，漏诊多缺乏真菌感染的危险因素临床表现多轻微，缺乏特异性缺乏特异性的阳性体征隐球菌感染的发病机制隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位。病变多局限于肺部，较少出现症状。有免疫受损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，易侵入中枢神经系统。肺隐球菌病的发病机制新生隐球菌抗原能够抑制或下调体液和细胞免疫反应无荚膜的新生隐球菌在肺部环境中可迅速合成荚膜，使肺泡巨噬细胞对它的摄取、吞噬能力削弱新生隐球菌能在37℃生长，而非致病性隐球菌在此温度不能生长隐球菌含有多糖荚膜,酚氧化酶系统等毒力因素肺隐球菌病的病理新病变含大量繁殖的隐球菌以及单核细胞,淋巴细胞,浆细胞等陈旧病变则为肉芽肿改变新生隐球菌呈圆性或椭圆性,HE染色见胞壁外有3-5的空隙,部分膜可染乘淡红色PAS染色见菌体荚膜均呈红色肺隐球菌的临床表现临床表现差异极大无症状体征轻微的呼吸道症状重症肺炎，急性呼吸衰竭脑膜炎，脑膜脑炎肺隐球菌病的临床表现症状和体征发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；可有胸痛和气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻。根据患者免疫状态的不同，可形成两种表现。无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有基础疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但可见有大量病原菌。隐球菌病的影像学表现肺隐球菌病的X线表现：多种多样，无特异性改变类型：①孤立性块影，多见于原发性肺隐球菌病；②单发或多发结节影；③单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；④弥漫性粟粒状阴影；⑤急性间质肺炎型，此型少见578例肺隐球菌病患者肺部影像学病灶类型病灶类型病例数（例）构成比（%）肿块、结节影43475.0片状浸润影10818.7弥漫混合病变345.9其他20.4CT引导下肺穿刺活检病理学检查诊断为肺隐球菌病

16治疗后1718肺隐球菌病隐球菌病的诊断确诊依据活检组织病理组织学证据；血液和无菌腔液（如脑脊液，胸液）隐球菌直接镜检或培养阳性。隐球菌荚多糖抗原检测经皮肺活检:肺隐球菌病

血清隐球菌乳胶凝集试验阳性肺隐球菌病经胸腔镜手术证实确诊依据Tissuesectionstainedbyhaematoxylinandeosin(H&E)showingnumerousencapsulatedyeastcells.C.neoformanswasisolated.IndiainkpreparationofcerebrospinalfluidfromapatientwithcryptococcalmeningitisshowingabuddingyeastcellofC.neoformanssurroundedbyacharacteristicwidegelatinouscapsule.新生隐球菌痰墨汁染色阿申蓝染色H&EPAS组织学特点Immunochemistry隐球菌病的组织病理学临床诊断的微生物学依据乳胶凝集试验：以乳胶颗粒为载体，表面连接有抗新生隐球菌荚膜多糖抗体，形成致敏的乳胶悬液。当标本中含有一定量的隐球菌荚膜多糖抗原，则可产生凝集反应颗粒。1：8以上为阳性，敏感性93－100％，特异性93－98％

成人及重症患者肺部真菌感染诊治指南

美国胸科学会LimperAL,etal.onbehalfoftheAmericanThoracicSocietyFungalWorkingGroup.AmJRespir

CritCareMed,2011,183,96–128

隐球菌病-免疫健全者无症状，仅有呼吸道定植：不需治疗（AII）存在肺部隐球菌病，同时存在播散的风险、神经系统症状或血清隐球菌抗原阳性：腰穿检查！（AI）仅有肺部隐球菌病：初始氟康唑400mg/d，临床改善后减量至200mg/d，总疗程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII）肺部大块型病变或对药物治疗耐药：手术切除（CIII）隐球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病变两性霉素B0.7-1.0mg/(kg•d)联合氟胞嘧啶100mg/(kg•d)治疗2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8-10周（AⅠ），维持治疗6～12月颅内压增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未发现明确的脑实质占位，建议行脑脊液引流（AⅡ），亦可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腹腔分流、临时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗（AⅢ）隐球菌病-免疫健全者表.免疫健全患者隐球菌病的治疗疾病表现治疗推荐备注定植无需抗真菌治疗

轻度，局限于肺部氟康唑(400mg/d）*6月或伊曲康唑(400mg/d*6月）若疗效不理想，则需延长疗程CNS或播散性两性霉素B（0.7-1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶(100mg/kg/d）*2周，之后氟康唑或伊曲康唑(400mg/d*10周）；或两性霉素B（0.7-1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）*6-10周若疗效不理想，则需延长疗程隐球菌病-免疫缺陷者表.免疫缺陷患者隐球菌病的治疗疾病表现治疗推荐备注培养阳性的肺部隐球菌病，无症状或轻度氟康唑（400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)*6-12月，之后二级预防若开始HAART治疗后达到无状态且CD4计数>200/ul，则可以停用氟康唑二级预防CNS或播散性病两性霉素B（0.7-1.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）*2周￠，之后氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）*8周￠，后维持治疗￡；或两性霉素B（0.7-1.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶*（100mg/kg/d)*6-10周，之后维持￡；或两性霉素B脂质体（3-6mg/kg/d)*6-10周￠，之后维持￡

维持治疗（二级预防）氟康唑（200mg/d)若开始HAART治疗后达到无病状态且CD4计数>200/ul，则可以停用氟康唑二级预防*除非因为血小板或中性粒细胞数量降低而无法使用氟胞嘧啶￠若治疗反应不甚理想，则需要延长疗程￡若开始HAART治疗后达到无病状态且CD4计数>200/ul,则可以停止氟康唑二级预防（维持治疗）手术治疗手术疗法：局限性病灶如皮肤、或肺部肉芽肿及空洞等，在未合并中枢神经系统隐球菌病的情况下，可以考虑手术切除。肺部病灶可局部切除，治疗疗程短，但手术创伤大。手术前后需要用药物治疗，以控制隐球菌感染；单纯手术后出现隐球菌性脑膜炎的比例较高。

肺隐球菌病男，83岁。隐球菌乳胶凝集试验1:1280氟康唑治疗400mg/d,2周序贯口服200mg/d肺隐球菌病治疗1月后肺隐球菌病治疗6月后隐球菌乳胶凝集试验1:3212个月后转阴性肺隐球菌病女，23岁，肺活检证实。隐球菌乳胶凝集试验1:1280氟康唑治疗400mg/d,2周序贯口服200mg/d肺隐球菌病治疗1月后肺隐球菌病治疗3月后隐球菌乳胶凝集试验1:320肺隐球菌病治疗5月后隐球菌乳胶凝集试验1:6418个月后1:８肺隐球菌病男，68岁。隐球菌乳胶凝集试验1:640氟康唑治疗400mg/d,2周序贯口服200mg/d肺隐球菌病治疗2周后隐球菌乳胶凝集试验