精细有机合成单元反应与合成设计第八章

精细有机合成单元反应与合成设计第八章第1页，课件共75页，创作于2023年2月第八章缩合反应第2页，课件共75页，创作于2023年2月第八章缩合反应

缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生成新的碳－碳、碳－杂原子或杂原子－杂原子键，从而形成较大的单一分子的反应，缩合反应通常伴随脱去某一种简单分子。1.按参与缩合反应的分子异同；2.按缩合反应发生于分子内或分子间；3.按缩合反应产物是否成环；4.按缩合反应的历程；5.按缩合反应中脱去的小分子。第3页，课件共75页，创作于2023年2月8.1醛酮缩合反应

含有活泼α-氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成β-羟基醛或β-羟基酮的反应统称为Aldol缩合反应。Aldol缩合反应一般都采用碱催化法。最常用的碱性催化剂是氢氧化钠水溶液，有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氧氧化钙以及醇钠和醇铝等。8.1.1羟醛缩合反应第4页，课件共75页，创作于2023年2月

以乙醛的自身缩合为例，它在碱的作用下先脱质子生成碳阴离子，后者再与另一分子乙醛中的羰基碳原子发生亲核加成反应而生成3-羟基丁醛(外文名Aldol)。第5页，课件共75页，创作于2023年2月

在酸催化下缩合首先形成正碳离子，然后与另一分子发生亲电加成。第6页，课件共75页，创作于2023年2月第7页，课件共75页，创作于2023年2月增塑剂2-乙基己醇第8页，课件共75页，创作于2023年2月

两种都具有α-氢的不同的醛，在稀碱催化下，除了同一种醛本身分子间发生醇醛缩合外，相互之间还可以反应，共生成四种不同产物。例如在稀碱催化作用下乙醛与丙醛作用，生成下列四种产品：第9页，课件共75页，创作于2023年2月第10页，课件共75页，创作于2023年2月第11页，课件共75页，创作于2023年2月

甲醛与含有活泼氢的化台物以及胺进行缩合反应，结果活泼氢被胺甲基取代。该反应称为氨甲基化反应，也叫迈尼许反应。8.1.2胺甲基化

这种反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行，甲醛可由多聚甲醛在酸性催化下解聚提供；含活泼氢的化合物可以是醛、酮、羧酸、酯、酚等，甚至含有芳环体系的活泼氢化合物也可以；胺一般是用仲胺的盐酸盐，如二甲胺、六氢吡啶等。第12页，课件共75页，创作于2023年2月·第13页，课件共75页，创作于2023年2月

通过此反应可以制备β-氨基酮。如苯乙酮与甲醛及二甲胺盐酸盐反应可得β-二甲胺基苯丙酮的盐酸盐。第14页，课件共75页，创作于2023年2月第15页，课件共75页，创作于2023年2月抗疟疾药常洛林第16页，课件共75页，创作于2023年2月8.2醛酮与羧酸缩合

芳香醛与酸酐在碱性催化剂作用下缩台，生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应称为铂金(Pekin)反应。也称肉桂酸合成。例如第17页，课件共75页，创作于2023年2月

该反应使用的碱性催化剂一般是与酸酐相应的脂肪酸盐，其碱性较弱，酸酐中的α-氢原子活性也较弱，所以肉桂酸合成反应时间较长，温度较高(150～200℃)，产率不够理想。第18页，课件共75页，创作于2023年2月第19页，课件共75页，创作于2023年2月

若采用芳醛和丙二酸在有机碱的催化作用下进行缩合，则由于丙二酸中亚甲基上的氢原子较活泼，可以在较低温度下顺利进行缩合，产率很高。例如，胡椒醛与丙二酸在吡啶及六氢吡啶的催化作用下生成胡椒丙烯酸，产率达85％～90％。第20页，课件共75页，创作于2023年2月第21页，课件共75页，创作于2023年2月

尽管肉桂酸合成存在一定的缺点，但由于肉桂酸合成法原料便宜易得，所以在工业生产上还经常使用。例如糠醛与乙酸酐在乙酸钠的催化作用下，经肉桂酸合成可制得呋喃丙烯酸，是医治血吸虫病的呋喃丙胺药物的原料。第22页，课件共75页，创作于2023年2月

又如香豆素，它是至要的香料，也是利用肉桂酸合成法制取的。水杨醛与乙酸酐在乙酸钠的作用下，仅一步反应得到香豆素，即香豆酸的内酯。第23页，课件共75页，创作于2023年2月8.2.2醛酮与α-卤代羧酸酯缩合

醛或酮在强碱(如醇钠、氨基钠等)的作用下，和α-卤代酸酯反应，缩合生成α，β-环氧羧酸酯，这个反应称达村斯反应。第24页，课件共75页，创作于2023年2月第25页，课件共75页，创作于2023年2月

α，β-环氧羧酸酯的酯基在很温和的条件下便可水解除去，生成相应的α，β-环氧羧酸。该酸很不稳定，受热后失去二氧化碳，变为醛或酮的烯醇。因此，在制备醛酮时有一定的用途。第26页，课件共75页，创作于2023年2月第27页，课件共75页，创作于2023年2月8.3醛酮与醇缩合反应

醛或酮在酸性催化剂作用下，很容易和两分子醇缩合，并失水变为缩醛或缩酮类化合物。第28页，课件共75页，创作于2023年2月第29页，课件共75页，创作于2023年2月

环状缩酮第30页，课件共75页，创作于2023年2月前列腺素E2前列腺素E2缩酮第31页，课件共75页，创作于2023年2月四、Witting反应（维狄希反应）叶立德（音译Ylide）：就是正负电荷在相邻原子的内盐。①磷叶立德——Witting试剂②Witting反应：Witting试剂与醛、酮的反应。

特点：ⅰ

具有高度选择性而不发生重排。

ⅱC=O转变为C=C。

ⅲ

烯烃中双键的位置可由醛、酮分子中羰基位置确定。

ⅳ主要用途是合成烯烃类化合物。

ⅴ烯烃的立体化学即顺、反异构体不能准确预测。第32页，课件共75页，创作于2023年2月第33页，课件共75页，创作于2023年2月

魏悌希（Wittig）发现的此反应对有机合成作出了巨大的贡献，特别是在维生素类化合物的合成中具有重要的意义，为此他获得了1979年的诺贝尔化学奖（1945年43岁发现，1953年系统的研究了魏悌希反应，82岁获奖）。第34页，课件共75页，创作于2023年2月8.4酯缩合反应

酯缩合反应系指以羧酸酯为亲电试剂，在碱性催化剂作用下，与含活泼甲基或亚甲基羰基化合物的负碳离子缩合而生成β-羰基类化合物的反应，总称为克莱森缩合反应。第35页，课件共75页，创作于2023年2月

典型实例是两分子乙酸乙酯在无水乙醇钠的催化作用下缩合，生成乙酰乙酸乙酯。酯酯缩合可分为同酯自身缩合和异酯交叉缩合两类。（1）同酯自身缩合第36页，课件共75页，创作于2023年2月反应机理第37页，课件共75页，创作于2023年2月

只有一个α-H，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。第38页，课件共75页，创作于2023年2月在强碱作用下酯缩合的反应机理第39页，课件共75页，创作于2023年2月（2）异酯交叉缩合

两种不同的酯，其中一个不含-H。第40页，课件共75页，创作于2023年2月

（3）分子内酯缩合（Dieckmann缩合）

建立五、六元脂环系第41页，课件共75页，创作于2023年2月第42页，课件共75页，创作于2023年2月[环化方向]

含两种不同-H时,酸性较大的-H优先被碱夺去。第43页，课件共75页，创作于2023年2月狄克曼酯缩合反应

二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。实例1第44页，课件共75页，创作于2023年2月实例2实例3第45页，课件共75页，创作于2023年2月（4）酮酯缩合从理论上分析，有可能生成四种化合物。第46页，课件共75页，创作于2023年2月1mol酮与1mol酯进行混合缩合，就得到α-二酮类化合物。因为酮的α-活泼氢一般比酯的α-活泼氢活泼，故在碱性催化剂作用下，酮应首先形成负碳离子，然后与酯的碳基进行亲核加成，缩合反应的结果是酮的α-碳原子酰基化。酮的-H比酯的-H活泼。第47页，课件共75页，创作于2023年2月NaHEtO-EtO-NaHH2OH2OH2OH2O-CO第48页，课件共75页，创作于2023年2月实例4实例5发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。第49页，课件共75页，创作于2023年2月

凡有酯参与的缩合反应统称Claisen酯缩合反应。

两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成-羰基酯。

酯缩合

(Claisen酯缩合)反应1)酯缩合第50页，课件共75页，创作于2023年2月第51页，课件共75页，创作于2023年2月2）交叉酯缩合

3）分子内酯缩合（Dieckmann缩合）

建立五、六元脂环系

两种不同的酯，其中一个不含-H。第52页，课件共75页，创作于2023年2月[环化方向]

含两种不同-H时,酸性较大的-H优先被碱夺去。第53页，课件共75页，创作于2023年2月酮的-H比酯的-H活泼。4)酮酯缩合第54页，课件共75页，创作于2023年2月

芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）：芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮。机理（关键：如何来制造一个碳负离子）一、安息香缩合8.5其他缩合第55页，课件共75页，创作于2023年2月第56页，课件共75页，创作于2023年2月当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.如：第57页，课件共75页，创作于2023年2月

醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，水解后得到b-羟基酸酯。Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应第58页，课件共75页，创作于2023年2月机理第59页，课件共75页，创作于2023年2月第60页，课件共75页，创作于2023年2月二、与格氏试剂加成

格氏试剂是较强的亲核试剂，非常容易与醛、酮进行加成反应，加成的产物不必分离便可直接水解生成相应的醇。这是实验室制备醇常用的方法。第61页，课件共75页，创作于2023年2月制伯醇在格氏试剂烃基上增加一个碳原子

在格氏试剂烃基上一次增加两个碳原子

第62页，课件共75页，创作于2023年2月制仲醇b.甲酸酯与格氏试剂反应醛活性大于酯。甲酸酯∶格氏试剂=1∶2（mol)第63页，课件共75页，创作于2023年2月c.一取代环氧乙烷与格氏试剂反应制叔醇a.格氏试剂与酮反应b.格氏试剂与羧酸酯反应第64页，课件共75页，创作于2023年2月例第65页，课件共75页，创作于2023年2月一氧化碳和氢与烯烃在催化剂的存在和压力下生成比原来所用烯烃多一个碳原子的脂肪醛的过程，所以又称“醛化（反应）”或“氢甲酰化反应”hydroformylation）。

三、羰基合成第66页，课件共75页，创作于2023年2月

有活泼亚甲基化合物形成的碳负离子，对α，β-不饱和羰基化合物的碳碳双键的亲核加成，是活泼亚甲基化物烷基化的一种重要方法，该反应称为Michael反应。

四、Michael反应——迈克尔加成反应

其中X、Y、Z为吸电子基，如一NO2、一CN、一COOR、一CHO、一COR等。第67页，课件共75页，创作于2023年2月机理第68页，课件共75页，创作于2023年2月

甲醛(或其他醛)与烯烃在酸催化下缩合成1，3-二醇或其环状缩醛(1，3-二氧六环)的反应称普林斯(Prins)反应：1.普林斯(Prins)缩合8.5烯键参与的缩合反应第69页，课件共75页，创作于2023年2月第70页，课件共75页，创作于2023年2月如果用HCl作催化剂则生成第71页，课件共75页，创作于2023年2月8.5.2环加成反应Diels-Alder反应（双烯合成）第72页，课件共75页，创作于2023年2月反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯