第六章胺类药物的分析

第六章胺类药物的分析第1页，课件共80页，创作于2023年2月芳胺类药物对氨基苯甲酸酯类芳酰胺类苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因对乙酰氨基酚、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因等第2页，课件共80页，创作于2023年2月常见的芳胺类药物

对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构第3页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸丁卡因有无芳香第一胺？第4页，课件共80页，创作于2023年2月苯佐卡因有无芳香第一胺？第5页，课件共80页，创作于2023年2月一性质（一）水解后具有芳香第一胺特性，（均具有芳酰胺基），可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色，弱碱性。（二）酯键或酰胺键易水解

尤其是药物受光、热或碱性条件的影响，更易促进其水解第6页，课件共80页，创作于2023年2月（三）具脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。

（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。

第7页，课件共80页，创作于2023年2月芳酰胺类药物的基本结构第8页，课件共80页，创作于2023年2月非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）有无芳香第一胺？水解之后呢？第9页，课件共80页，创作于2023年2月醋氨苯砜第10页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸利多卡因有无酚羟基?有无芳香第一胺？第11页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸布比卡因第12页，课件共80页，创作于2023年2月性质1.水解后显芳香第一胺特性：芳酰氨基利多卡因和布比卡因在酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻的影响，较难水解，因此其水溶液较稳定。2.水解产物易酯化：对乙酰氨基酚和醋氨苯酯，水解后生成醋酸，可在酸性介质中与乙醇反应，生成醋酸乙酯。

第13页，课件共80页，创作于2023年2月3.酚羟基的特性：对乙酰氨基酚具有酚羟基4.弱碱性：利多卡因和布比卡因叔胺氮原子

对乙酰氨基酚和醋酸苯砜不具此侧链5.与重金属离子发生沉淀反应：

利多卡因和布比卡因第14页，课件共80页，创作于2023年2月二、鉴别试验

（一）重氮化—偶合反应

芳香第一胺类鉴别反应

第15页，课件共80页，创作于2023年2月

直接：盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、苯佐卡因第16页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸普鲁卡因ChP（2000）[鉴别]（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。

第17页，课件共80页，创作于2023年2月

间接：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯

第18页，课件共80页，创作于2023年2月对乙酰氨基酚ChP（2000）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。第19页，课件共80页，创作于2023年2月

此反应是重氮化偶合反应吗？盐酸丁卡因（N-亚硝基化合物）第20页，课件共80页，创作于2023年2月（二）水解产物的反应

1.盐酸普鲁卡因ChP（2000）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。

第21页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸普鲁卡因NaOH普鲁卡因白色沉淀油状物（普鲁卡因）2-二乙氨基乙醇↑对氨基苯甲酸钠使湿润的红色石蕊试纸变蓝+HCl对氨基苯甲酸↓（白色）第22页，课件共80页，创作于2023年2月（三）三氯化铁反应

对乙酰氨基酚+FeCl3

蓝紫色第23页，课件共80页，创作于2023年2月（四）与重金属离子反应1.与铜和钴离子反应

第24页，课件共80页，创作于2023年2月

2．与汞离子的反应

第25页，课件共80页，创作于2023年2月

（五）制备衍生物测熔点1．三硝基苯酚衍生物

盐酸利多卡因ChP（2000）[鉴别]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融时同时分解。盐酸布比卡因ChP（2000）第26页，课件共80页，创作于2023年2月2.硫氰酸盐衍生物

盐酸丁卡因ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点约为131℃。第27页，课件共80页，创作于2023年2月（六）氯化物的鉴别反应盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因的水溶液。供试品+稀硝酸+Ag+白色凝乳状+氨试液溶解+稀硝酸沉淀第28页，课件共80页，创作于2023年2月

盐酸布比卡因ChP（2000）[鉴别]（2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53～0.58与0.43～0.48。（七）UV

第29页，课件共80页，创作于2023年2月（八）IR

盐酸布比卡因ChP（2000）[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。第30页，课件共80页，创作于2023年2月

1.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查

检查方法

TLC杂质对照品法杂质来源水解产生三、杂质检查第31页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸+2-二乙氨基乙醇水解对氨基苯甲酸苯胺醌类化合物（黄色）

-CO2[O]

已黄的注射液不仅疗效下降，且毒性增加《中国药典》2005年版规定，TLC法检查对氨基苯甲酸第32页，课件共80页，创作于2023年2月

精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10l，分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14∶1∶1∶4）为展开剂，展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2％对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。第33页，课件共80页，创作于2023年2月（二）对乙酰氨基酚

1.有关物质

杂质来源中间体、副产物及分解产物

对氯乙酰苯胺杂质对照品法

检查方法

TLC

其他杂质参比杂质对照品法

第34页，课件共80页，创作于2023年2月2.对氨基酚

杂质来源中间体、水解产物反应原理

3.乙醇溶液的澄清度与颜色第35页，课件共80页，创作于2023年2月（一）亚硝酸钠滴定法1.原理具芳伯氨基的药物四、含量测定

第36页，课件共80页，创作于2023年2月具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。

第37页，课件共80页，创作于2023年2月水解还原第38页，课件共80页，创作于2023年2月2.主要测定条件（1）反应速度加入适量KBr加速反应KBr为催化剂NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：第39页，课件共80页，创作于2023年2月第40页，课件共80页，创作于2023年2月（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度第41页，课件共80页，创作于2023年2月（2）酸的种类及其浓度在不同酸中重氮化反应的速度为：HBr＞HCl

＞H2SO4＞HNO3价格高第42页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸1:2.5～6；加入盐酸：①重氮化反应速度加快；②重氮盐在酸性溶液中稳定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果第43页，课件共80页，创作于2023年2月第44页，课件共80页，创作于2023年2月（3）室温条件下滴定

10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定第45页，课件共80页，创作于2023年2月（2）外指示剂法

3.指示终点的方法（1）永停滴定法线路中有电流通过，电流计指针突然偏转，并不再回零，即为滴定终点。常用碘化钾-淀粉指示剂（显蓝色）第46页，课件共80页，创作于2023年2月4.测定方法

盐酸普鲁卡因ChP（2000）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl第47页，课件共80页，创作于2023年2月（三）紫外分光光度法

对乙酰氨基酚在0.4％氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。

（二）非水溶液滴定法

脂肪烃胺侧链，具弱碱性

第48页，课件共80页，创作于2023年2月对乙酰氨基酚ChP（2000）取本品约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数为715计算，即得。第49页，课件共80页，创作于2023年2月原料药

吸收系数法

USP（24）对照法

第50页，课件共80页，创作于2023年2月亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（B）A.添加BrB.生成NO+·Br

C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反应进行

第51页，课件共80页，创作于2023年2月中国药典（1990年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（B）A.电位法B.永停法C.外指示剂法D.内指示剂法E.自身指示剂法

第52页，课件共80页，创作于2023年2月亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法

第53页，课件共80页，创作于2023年2月以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸（E）A.盐酸普鲁卡因B.盐酸普鲁卡因胺C.注射用盐酸普鲁卡因D.盐酸普鲁卡因胺片E.盐酸普鲁卡因注射液

第54页，课件共80页，创作于2023年2月例3.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点

第55页，课件共80页，创作于2023年2月第二节苯乙胺类药物的分析

第56页，课件共80页，创作于2023年2月苯乙胺类药物的基本结构*第57页，课件共80页，创作于2023年2月常见的苯乙胺类药物第58页，课件共80页，创作于2023年2月第59页，课件共80页，创作于2023年2月第60页，课件共80页，创作于2023年2月第61页，课件共80页，创作于2023年2月盐酸克仑特罗第62页，课件共80页，创作于2023年2月硫酸沙丁胺醇第63页，课件共80页，创作于2023年2月一、结构与性质

1.脂烃胺基侧链，显弱碱性2.酚羟基特性，易氧化变色，可发生三氯化铁反应3.具手性碳原子，具旋光性第64页，课件共80页，创作于2023年2月

4.溶解性游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水

5.UV6.IR7.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。第65页，课件共80页，创作于2023年2月二、鉴别试验1.三氯化铁反应2.与甲醛—硫酸反应3.氧化反应4.UV与IR第66页，课件共80页，创作于2023年2月5.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应）

脂肪族伯胺的专属反应第67页，课件共80页，创作于2023年2月三、杂质检查

杂质来源原料残存检查方法紫外-可见分光光度法（一）酮体第68页，课件共80页，创作于2023年2月

检查原理利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。第69页，课件共80页，创作于2023年2月（二）有关物质检查盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物

检查方法：TLC中高低浓度对比法配制两种浓度对照溶液第70页，课件共80页，创作于2023年2月四、含量测定

（一）非水溶液滴定法原料药

脂烃胺基侧链，显弱碱性

利用本类药物分子结构中的芳香第一胺或側链烃胺基的弱碱性，以冰醋酸位溶剂，加醋酸汞试液以消除氢卤酸的干扰，并用结晶紫指示液指示终点。第71页，课件共80页，创作于2023年2月（二）溴量法盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺反应摩尔比为1∶6

分子结构中均有苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位