抗高血压药暨南

第26章

抗高血压药

Antihypertentiondrugs

谢松强Ph.D

Keypoints1.了解影响血压因素和高血压发生的机制。2.根据药物的作用点，掌握抗高血压药物的分类.3.重点掌握每类药物的作用机制、临床适应症和主要不良反响.4.高血压治疗时如何选药，应该注意那些问题等。Bloodpressureandhypertension

1.血压

-影响血压的因素：

血压=输出量x总外周阻力心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。

-神经-体液系统对血压的调节。

2.高血压：指动脉血压高于正常范围，在未服用降压药的情况下：

收缩压≥18.7kPa(140mmHg)和〔或〕

舒张压≥12.0kPa(90mmHg)。-危害：高血压可并发心肌肥厚和心力衰竭，最终导致脑、心、肾的损害，为脑卒中和冠心病等的危险因素。-分型原发性占90%，原因未明继发性占5～10%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞等-发病率:最高,我国可能有1.1亿人患高血压.3.抗高血压药治疗效果-↓病症-↓病情-↓并发症-↑生命4.抗高血压药分类针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：抗高血压药物的分类中枢性降压药：可乐定，甲基多巴等交感神经节阻断药：樟硫咪吩等影响交感神经递质药：利血平等肾上腺素α1受体阻断药：哌唑嗪等肾上腺素β受体阻断药：普萘洛尔等血管紧张素转换酶抑制药：卡托普利血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦钙离子通道阻滞药：硝苯地平等钾离子通道开放药：吡那地尔等直接扩血管药：肼屈嗪等利尿降压药：氢氯噻嗪等常用抗高血压药一.利尿药氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide特点：作用较弱，平均降压10%多数病人在用药后2～3周内见效可用于各型高血压〔根底降压药〕轻症——单用，中、重症——合用能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率↓小剂量〔12.5mg/天〕使用，不良反响轻Mechanismofaction初期：排Na+、利尿→血容量↓→BP↓长期：-排Na+↑→动脉壁细胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内Ca2+↓;-↓血管平滑肌对血管收缩剂〔如NA〕的反响性;-诱导动脉壁产生扩张血管物质〔如激肽、前列腺素〕.缺点:-↓血K+、Na+、Mg2+-↑血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-↑血尿酸-↑血肾素-↓糖耐量(糖尿病人禁用)高效利尿药〔速尿〕用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者.吲达帕胺Indapamide-为新型非噻嗪类利尿药.-利尿.直接扩张血管(阻滞钙离子内流).降低血管对缩血管物质的反响性而降压;促进血管内皮产生EDRF,抗心肌肥厚等;-口服吸收完全,生物利用度较高;-不引起脂质代谢紊乱,但可引起血糖和尿酸升高,也可引起血钾减低;-用于轻.中度高血压,尤其伴高血脂者.二、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂及血管

紧张素Ⅱ受体阻断药AngiotensinConvertingEnzymeIngibitors，ACEI卡托普利〔Captopril,巯甲丙脯酸〕依那普利〔Enalapril〕雷米普利〔Ramipril〕赖诺普利〔Lysinopril〕培哚普利〔Perindopril〕

Actionsandmechanism↓BP15～25%，由于舒张小A→外周阻力↓所致心输出量不变或稍↑、肾血流量↑、脑、冠状A流量不变Reninangiotensinaldosteronesystem,RAASAgⅠAgⅡACEBP↑aldosterone↑心室重构血管重构血管紧张素原renin缓激肽降解产物BP↓药物的作用点：抑制ACE，减少AgⅡ的生成，减弱AgⅡ所引发的一系列作用；抑制局部RAAS，局部AgⅡ生成减少，NA释放减少，扩张血管，改善心脏功能和降压；减少缓激肽的降解，促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。Uses:〔1〕各型高血压，尤其是肾性高血压；〔2〕难治性心衰降压特点〔1〕降压时不伴有心率↑〔2〕可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大〔3〕不易引起脂质代谢障碍〔4〕可↓糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤〔5〕能提高高血压病人生活质量，降低死亡率Adversereactions-低血压〔2%〕：应从小量开始-刺激性干咳〔15%〕，因肺血管激肽、PGs↑所致-高血K+、血管神经性水肿-肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用-久用血Zn2+↓：皮疹、味觉↓、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+Clinicalevaluations

-ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量；

-ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-Ⅱ对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率；

-ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；

-ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿；ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗；ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构〞，提高生存率；ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。AntagonistsofangiotensinⅡ〔AⅡ〕receptor(1)血管紧张素Ⅱ受体〔AT〕分型：AT-1和AT-2。〔2〕与G蛋白相关的AT-1受体介导AngⅡ的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用；〔3〕AT-2受体功能不清楚。氯沙坦〔losartan〕为非肽素衍生物，其代谢产物Exp3174可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性；口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时，而Exp3174半衰期为6-9小时；主要在肝脏代谢，大局部随胆汁排泄，局部随尿排出;可明显降低高血压患者的收缩压和舒张压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加到100mg/d。肝功能有损者，剂量减半。可与氢氯噻嗪12.5mg合用〔国外商品名Hyzaar〕三.βreceptorblockers

代表药物：Propranolol抗高血压作用特点：

-↓动脉压，↓15～20%/↓10～15%-不引起体位性低血压

-↓肾素分泌

-不易产生耐受性Hypotensivemechanism阻断β受体所引起：-抑制心收缩力和减慢心率，↓心输出量，→BP↓-抑制肾素分泌-↓外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2受体→抑制NA释放的正反响→↓NA释放-中枢降压作用有多种降压机制，可能在某种疾病发病过程中某种机制起主导作用Clinicaluses高肾素型高血压用于轻、中度高血压心排出量偏高型高血压伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压较好Contraindications1．心衰2.窦性心动过缓3．房室传导阻滞4.

支气管哮喘5．外周血管痉挛性疾病Csutions-能延长Insulin降血糖持续时间

-长期应用可↑血甘油三酯

-小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量.四.CalciumchannelblockersMechanismofaction-阻滞L型电压依赖性钙通道→↓胞内Ca2+→舒张小动脉-明显抑制血管对NA及血管紧张素Ⅱ的反响性〔高血压大鼠〕-抑制内皮素诱导的肾血管的收缩-逆转左心室肥厚Nifedipine-可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h-降压同时不降低重要器官血流量-可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用-不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变-舒张血管，反射性引起心力↑、心率↑、肾素↑〔加用β受体阻断药〕Clinicaluses轻、中、重度高血压血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大建议使用其缓释剂或控释剂Adversereactions

-血管舒张头痛、头晕、脸部潮红

-心悸，踝部水肿Amlodipine选择作用于血管口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳合用利尿药、β受体阻断药、ACEI类疗效更好不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂T1/235-50h，qd可持续降压24h维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索地平五.Otherantihypertensivedrugs中枢性抗高血压药：可乐定〔Clonidine〕Actions-对BP影响：iv，BP先↑〔冲动外周血管α1R〕，后↓〔抑制中枢〕。PO，BP↓-中等偏强〔治中度高血压〕，外周阻力↓,一般不↓肾血流与肾小球滤过率，-心率↓心输出量↓-抑制胃肠分泌与运动-有镇静和轻度的镇痛作用Hypotensivemechanism-作用于延脑心血管中枢,冲动延髓孤束核突触后膜α2受体-冲动延髓腹外侧吻部的Ⅰ1咪唑啉受体→外周交感张力↓→BP↓(主要降压作用点)-促内源性阿片肽释放→镇痛，纳络酮可对抗-冲动外周交感N突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体→负反响→NA释放↓Uses

中度高血压，吗啡类的戒毒药

Adversereactions

口干水钠潴留，合用利尿药可减轻镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等突然停药→短暂交感功能亢进甲基多巴〔methyldopa〕作用和降压机制同可乐定中枢性↓BP，中度偏强治疗中度高血压，尤其是肾功能不全的高血压长期应用可逆转左室心肌肥厚莫索尼定〔moxonidine〕为第二代中枢性降压药，不良反响小。抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平：抑制NA囊泡摄取降压作用缓慢、温和、持久胍乙啶：抑制NA递质释放作用迅速、强大、持久肾上腺受体阻断药

α1受体阻断药哌唑嗪〔Prazosin〕Actions阻断血管平滑肌α1受体→舒张小A、静脉→BP↓口服吸收快，30min起效，持续6-10h，对正常人血压无影响作用特点-降压作用中等偏强-不兴奋心脏-对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响，不↑肾素和水钠潴留-长期应用改善脂质代谢，↓总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇、↑血中高密度脂蛋白〔HDL〕→↓冠A病变-应用于中度高血压并发肾功能不良者，重症应加用利尿药、β受体阻断药Adversereactions

眩晕、疲乏、虚弱等首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等首剂0.5mg，临睡前服特拉唑嗪(terazosin)

阻断膀胱颈、前列腺包膜与腺体、尿道α受体，缓解列腺肥大引起的排尿困难αandβreceptorblocker拉贝洛尔〔labetalol〕-阻断α和β受体，减慢心率，减少心输出量，降低血压；-作用温和，适用于各型高血压，静脉给药治疗高血压危象；也可用于心力衰竭的治疗；-无严重的不良反响。作用于血管平滑肌的抗高血压药Mechanism舒张血管平滑肌→↓外周阻力→↓BP特点-反射性兴奋交感N,局部抵消其↓BP，↑心肌耗O2-↑肾素-常与β受体阻断药及利尿药合用肼屈嗪〔Hydralazine,肼苯哒嗪〕特点

-扩张小动脉,中效降压药，适用于中度高血压

-可诱发心绞痛发作

-大剂量可导致全身性狼疮样综合征≥400mg/日，发生率10～20%硝普钠〔SodiumNitroprusside〕Mechanismofaction硝普钠→NO——→鸟苷酸环化酶→cGMP生成↑→抑制蛋白激酶C〔PKC〕磷酸化→Ca2+内流↓、Ca2+释放↓→胞浆内Ca2+↓→动脉和静脉均舒张，→BP↓；抑制血小板聚集。特点-起效快〔约1min〕，作用强-短效停药5min内血压上升-需ivdripUses-高血压危象、高血压脑病-严重高血压合并心肌堵塞或左心衰竭-难治性心衰Adversereactions-↓BP→头痛、心悸、出汗、呕吐-滴注过快可导致过度降压，-过量可