病理生理学学时肝功能不全春

病理生理学学时肝功能不全春第1页，课件共56页，创作于2023年2月第十五章肝功能不全第2页，课件共56页，创作于2023年2月第一节概述肝脏是人体最大的腺体肝脏是最大的代谢器官第3页，课件共56页，创作于2023年2月一、肝脏疾病的

常见病因和机制

1.生物性2.理化性3.遗传性4.免疫性5.营养性第4页，课件共56页，创作于2023年2月二、肝脏细胞与肝功能不全肝实质细胞——肝细胞非实质细胞肝巨噬细胞（Kuffer细胞）肝星形细胞（贮脂细胞）肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）肝窦内皮细胞第5页，课件共56页，创作于2023年2月(一)肝细胞损害代谢障碍：低血糖、低蛋白血症水、电解质代谢紊乱：腹水、低钠血症、低钾血症胆汁分泌和排泄障碍：高胆红素血症、黄疸凝血功能障碍：出血、DIC生物转化功能障碍：药物、毒物、激素第6页，课件共56页，创作于2023年2月(二)其他细胞肝Kuffer细胞与肠源性内毒素血症肝星形细胞与肝纤维化肝窦内皮细胞与肝功能障碍Pit细胞与肝功能障碍

第7页，课件共56页，创作于2023年2月肝脏细胞与肝功能不全通过肝脏各种细胞的相互作用,使细胞因子网络激活，最终导致肝功能障碍！第8页，课件共56页，创作于2023年2月各种病因严重损害肝脏细胞,使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全。肝功能不全的晚期为肝功能衰竭什么是肝功能不全？

（hepaticinsufficiency）第9页，课件共56页，创作于2023年2月第二节

肝性脑病第10页，课件共56页，创作于2023年2月什么是肝性脑病？在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于严重肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。晚期发生不可逆性肝昏迷甚至死亡。人格改变、智力减弱、意识障碍第11页，课件共56页，创作于2023年2月肝性脑病的特点继发性：症状继发于严重肝脏疾病（注意：同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE）。阶段性：临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为分为4期，肝性昏迷是最后阶段。第12页，课件共56页，创作于2023年2月分期一期（前驱期）二期（昏迷前期）：明显人格障碍、行为异常、扑翼样震颤三期（昏睡期）：能唤醒四期（昏迷期）：不能唤醒第13页，课件共56页，创作于2023年2月肝性脑病的发病机制目前有几种学说？

氨中毒学说

γ-氨基丁酸（GABA)学说

假性神经递质学说

血浆氨基酸失衡学说

其它神经毒质的作用：锰、硫醇、酚、短链脂肪酸等第14页，课件共56页，创作于2023年2月(一)氨中毒学说肝功能严重障碍时血氨为什么增高？氨对脑组织有哪些毒性作用？第15页，课件共56页，创作于2023年2月肝功能严重障碍时

血氨为什么增高？尿素合成减少，氨清除不足氨的产生增多第16页，课件共56页，创作于2023年2月1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流

氨绕过肝脏为什么尿素合成减少，氨清除不足？第17页，课件共56页，创作于2023年2月proteinNH3NH3尿素正常代谢第18页，课件共56页，创作于2023年2月肝衰竭proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑第19页，课件共56页，创作于2023年2月proteinNH3NH3尿素×血NH3↑门-体分流↑肝衰竭第20页，课件共56页，创作于2023年2月proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑NH3↑↑门-体分流肝衰竭第21页，课件共56页，创作于2023年2月肝功能严重障碍时，由于代谢障碍ATP供给不足；鸟氨酸循环的酶系统严重受损；以及各种基质缺失等使由氨合成尿素明显减少，导致血氨增高。门--体分流，氨绕过肝脏直接进入血循环。

为什么尿素合成减少，氨清除不足？第22页，课件共56页，创作于2023年2月肝功能严重障碍时

血氨为什么增高？尿素合成减少，氨清除不足鸟氨酸循环障碍门--体分流氨的产生增多肠道产氨↑肌肉产氨↑肾脏产氨↑第23页，课件共56页，创作于2023年2月为什么氨的产生增多？1.肠道产氨↑2.肌肉产氨↑3.肾脏产氨↑肝功能严重障碍时：①未经消化吸收的蛋白成分在肠道潴留，使肠内氨基酸增多；②肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多；③肝硬化晚期合并肾排除尿素减少，尿素弥散入肠道增加；④合并上消化道出血，肠道蛋白质增多，均使肠道产氨增多。肝性脑病患者昏迷前，可出现明显的躁动、震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中腺苷酸分解代谢增强，肌肉产氨增多。由于患者通气过度发生呼吸性碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿，则肾小管腔中H+减少，生成NH4+减少，而NH3弥散入血增加。第24页，课件共56页，创作于2023年2月为什么临床上应用乳果糖可降低血氨？肠道pH对氨的吸收有影响：类似于肾小管腔，肠腔中H+减少，生成NH4+减少，NH3弥散入血则增加。肠腔内pH降低，可减少从肠腔吸收氨，因而，临床上应用在肠道不易吸收的乳果糖，使在肠腔内被细菌分解产生乳酸、醋酸，降低肠腔内pH，减少氨的吸收，达到降低血氨作用。第25页，课件共56页，创作于2023年2月氨对脑组织有哪些毒性作用？使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质乙酰胆碱、谷氨酸减少，抑制性递质γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多。干扰脑细胞能量代谢氨进入脑内后转变成毒性较低的谷氨酰胺过程中，使ATP的产生减少而消耗增多，不能维持中枢神经系统的兴奋活动。影响神经细胞膜电位、兴奋及传导等活动第26页，课件共56页，创作于2023年2月草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×1.

脑内神经递质发生改变第27页，课件共56页，创作于2023年2月脑内神经递质发生了怎样的改变？兴奋性递质——

乙酰胆碱、谷氨酸↓抑制性递质——

γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑中枢神经系统功能抑制第28页，课件共56页，创作于2023年2月2.为什么氨干扰了脑细胞的能量代谢？NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（1）丙酮酸脱羧酶活性被氨抑制，三羧酸循环中的NADH和乙酰辅酶A生成减少，ATP产生减少。（2）丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶活性受抑制，三羧酸循环的重要中间产物-酮戊二酸被水平降低，ATP产生减少。（3）氨进入脑内后转变成毒性较低的谷氨酰胺过程中，呼吸链中完成递氢过程的NADH被大量消耗，ATP产生减少。（4）氨转变成谷氨酰胺时直接消耗大量ATP。（5）破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，能量生成障碍。第29页，课件共56页，创作于2023年2月3.氨如何抑制神经细胞膜？氨与钾离子竞争通过细胞膜上钠泵入细胞，细胞内缺钾；氨干扰钠泵活性，影响细胞内外Na+、K+分布。进而影响膜电位和兴奋及传导等功能。细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第30页，课件共56页，创作于2023年2月（二）γ-氨基丁酸（GABA）学说GABA是抑制性神经递质使神经细胞膜对Cl-通透性增高，大量Cl-顺浓度差跨膜转运，使细胞膜极化阻滞。CNS功能抑制。肝功能严重障碍,一定浓度范围内氨增强GABA能神经活动第31页，课件共56页，创作于2023年2月Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图第32页，课件共56页，创作于2023年2月(三)假性神经递质学说真性神经递质

去甲肾上腺素和多巴胺等在神经突触间传递信息，维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能。当真性神经递质被假性神经递质取代脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能活动减弱，大脑皮质将从兴奋转入抑制状态，产生昏睡等情况。第33页，课件共56页，创作于2023年2月HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2第34页，课件共56页，创作于2023年2月HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素多巴胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺第35页，课件共56页，创作于2023年2月谁是假性神经递质？苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质相似，当其增多时可取代去甲肾上腺素和多巴胺被摄取、贮存和释放，但生理效应远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，称为假性神经递质。第36页，课件共56页，创作于2023年2月假性神经递质学说假性神经递质形成的机制？假性神经递质引起肝性昏迷的机制？第37页，课件共56页，创作于2023年2月gutliverbrain正常代谢酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第38页，课件共56页，创作于2023年2月肝衰竭酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺第39页，课件共56页，创作于2023年2月肝衰竭门-体分流↑↑酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺第40页，课件共56页，创作于2023年2月羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶肝衰竭门-体分流第41页，课件共56页，创作于2023年2月假性神经递质形成的机制？

正常情况下：蛋白质在消化道中经水解生成氨基酸。其中芳香族氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸，经肠道细菌释放的脱羧酶的作用，分别被分解为苯乙胺和酪胺，这些胺类经门静脉输送到肝，在单胺氧化酶作用下而被氧化分解而解毒。当肝功能严重障碍时：肝脏的解毒功能低下，或由于门脉高压时，肠道内蛋白质腐败分解过程增强，有大量苯乙胺和酪胺经门体侧支循环绕过肝脏直接进入体循环，使其血中浓度增高，进入脑内增多，在β-羟化酶作用下分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。第42页，课件共56页，创作于2023年2月假性神经递质取代真性神经递质的部位：网状结构上行激动系统昏迷纹状体扑翼样震颤假性神经递质↑取代神经冲动传递受阻部位？脑病第43页，课件共56页，创作于2023年2月为什么应用左旋多巴可以明显改善肝性脑病的病情？因为去甲肾上腺素和多巴胺不能通过血脑屏障，而其前体左旋多巴却可进入脑内，并在脑内最后转变成去甲肾上腺素和多巴胺，正常神经递质增多，将与假性神经递质竞争，使神经传导功能恢复，促进患者的苏醒。第44页，课件共56页，创作于2023年2月(四)血浆氨基酸失衡学说正常：支链氨基酸（BCAA)/芳香族氨基酸(AAA)=3.0～3.5

肝功能严重障碍:血浆氨基酸失平衡：BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2第45页，课件共56页，创作于2023年2月血浆氨基酸失衡的原因？血浆氨基酸失衡引起肝性昏迷的机制？血浆氨基酸失衡学说第46页，课件共56页，创作于2023年2月肝功能严重障碍，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能减弱，使两者浓度均增高，但胰高血糖素较胰岛素升高更为显著，使血中胰岛素/胰高血糖素比值下降，体内分解代谢大于合成代谢。胰高血糖素的增多，使组织蛋白分解代谢增强，致使大量芳香族氨基酸由肝和肌肉释放入血。血中胰岛素水平增高，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。因而使其血中含量减少。肝功能严重障碍，对芳香族氨基酸的降解能力降低；同时肝脏的糖异生作用障碍，使芳香族氨基酸转为糖的能力降低，使血中芳香族氨基酸含量增高。血浆氨基酸失衡的原因？第47页，课件共56页，创作于2023年2月血浆氨基酸失衡的原因？肝衰竭胰高血糖素↑蛋白质分解↑胰岛素↑肌肉利用

BCAA↑AAA降解、转化↓BloodAAA↑BloodBCAA↓第48页，课件共56页，创作于2023年2月氨基酸失衡引起脑病的机制？生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸同属电中性氨基酸，并由同一载体转运而通过血脑屏障，且彼此间有相互竞争抑制作用。肝功能严重障碍，当血中芳香族氨基酸浓度增高而支链氨基酸浓度降低时，进入脑组织的芳香族氨基酸的量就增多，使脑细胞中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸浓度均升高：通过抑制酪氨酸羟化酶或（和）多巴脱羧酶，使多巴胺和去甲肾上腺素合成减少。苯丙氨酸和酪氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，分别生成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，使脑内产生大量假性神经递质。色氨酸先羟化成5-羟色氨酸，再通过芳香族氨基酸脱羧酶生成5-羟色胺（5-HT）。5-HT是重要的抑制性神经递质，同时可被儿茶酚胺神经元摄取而取代贮存的去甲肾上腺素，又是一种假性神经递质。第49页，课件共56页，创作于2023年2月苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa第50页，课件共56页，创作于2023