替加环素在多重耐药时代的应用

替加环素在多重耐药时代的应用第1页，课件共50页，创作于2023年2月抗感染治疗的种类经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。

尽一切可能将经验治疗转为目标治疗第2页，课件共50页，创作于2023年2月1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗3第3页，课件共50页，创作于2023年2月重症感染需要及时有效治疗Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy第4页，课件共50页，创作于2023年2月恰当的初始抗感染治疗合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.5第5页，课件共50页，创作于2023年2月抗菌药物耐药性造成不恰当治疗耐药性越高不恰当起始治疗比例越高AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰当治疗比例%010203040Acinetobacter

spp.PseudomonasaeruginosaS.aureusOtherKlebsiella

pneumoniae第6页，课件共50页，创作于2023年2月MDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22第7页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素的上市多重耐药菌感染的治疗带来的变化

1、为部分无药可用的细菌感染提供了有效治疗药物2、为多重耐药菌混合感染提供了更有效的药物3、为脏器功能患者提供了高安全性药物第8页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素广谱覆盖

G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌替加环素糖肽类碳青霉烯类x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.第9页，课件共50页，创作于2023年2月IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）第10页，课件共50页，创作于2023年2月多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告第11页，课件共50页，创作于2023年2月第12页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%*经尿液排泄*：8%经其他途径排泄天解®肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量第13页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素的目标治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗

1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌多重耐药菌混合感染

治疗

1、MRSA+耐药阴性菌2、多种耐药阴性菌

14第14页，课件共50页，创作于2023年2月15TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

第15页，课件共50页，创作于2023年2月第16页，课件共50页，创作于2023年2月产KPC酶菌株的耐药性AGroupBGroupCGroup碳青霉烯类抗生素低度耐药

-单产KPC酶碳青霉烯类抗生素高度耐药

-产KPC酶

-合并膜孔蛋白缺失对所有常规抗菌药物耐药

-产KPC酶

-可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等第17页，课件共50页，创作于2023年2月CRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究18第18页，课件共50页，创作于2023年2月CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等19第19页，课件共50页，创作于2023年2月碳青霉烯类抗生素PK/PD参数20第20页，课件共50页，创作于2023年2月21第21页，课件共50页，创作于2023年2月IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）第22页，课件共50页，创作于2023年2月SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259第23页，课件共50页，创作于2023年2月Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：治疗方案成功率氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗73%替加环素71%碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.24第24页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–48025第25页，课件共50页，创作于2023年2月治疗前替加环素MIC可预测临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–7026第26页，课件共50页，创作于2023年2月ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.27第27页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素药代动力学特性—分布替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注28第28页，课件共50页，创作于2023年2月产KPC大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天29第29页，课件共50页，创作于2023年2月IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=160.3832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）第30页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco碳青霉烯类（少数情况）第31页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）28天预后14天病原菌总计成活死亡总计清除未清除替加环素523532替加+磷霉素12931284替加+可乐必妥+丁卡431440替加+头孢吡肟211211替加+舒普深101101替加+美平110110总计2516925178第32页，课件共50页，创作于2023年2月耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）第33页，课件共50页，创作于2023年2月药敏发现其大多为：

MDR、XDR和PDR第34页，课件共50页，创作于2023年2月耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMultiDrugResistant（多重耐药）XDRExtensivelyDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)

MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2种敏感（粘菌素和替加环素）能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药

≥3类耐药头孢菌素

碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂

氟喹诺酮

氨基糖苷第35页，课件共50页，创作于2023年2月不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）第36页，课件共50页，创作于2023年2月MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85第37页，课件共50页，创作于2023年2月多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告第38页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素联合用药CRAB感染治疗：舒巴坦或舒巴坦制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco第39页，课件共50页，创作于2023年2月替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例）14天病原菌28天预后总计清除未清除存活死亡替加环素41322替加环素+阿米卡星64242替加环素+磷霉素32121替加环素+舒普深60624总计19712109第40页，课件共50页，创作于2023年2月嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物磺胺甲噁唑-甲氧苄啶β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素-天解）黏菌素第41页，课件共50页，创作于2023年2月替加