氟喹诺酮类的不良反应

氟喹诺酮类的不良反应第1页，课件共28页，创作于2023年2月起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN®左氧氟沙星AVELOX®莫西沙星TROVAN®曲伐沙星RAXAR®格帕沙星FACTIVE®吉米沙星TEQUIN®加替沙星ZAGAM®司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO®环丙沙星1987FLOXIN®氧氟沙星OMNIFLOX®替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸第2页，课件共28页，创作于2023年2月氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布活性所必需基团药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键抗菌活性增强控制抗菌强度以及抗G+菌活性OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性，组织亲和力，细胞穿透力以及与DNA旋转酶的结合影响药物疏水性抗菌谱（G-）药代动力学影响药代动力学以及抗菌活性影响与旋转酶的结合力第3页，课件共28页，创作于2023年2月氟喹诺酮各取代基与毒性的关系控制茶碱相互作用和遗传毒性影响与旋转酶的结合力，与副作用无明显关系金属离子鳌和作用如抗酸药、牛奶、铁离子二价阳离子等影响光毒性和遗传毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影响尚未见报道控制与GABA的结合与茶碱的反应控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMe第4页，课件共28页，创作于2023年2月抗菌谱广、疗效显著、使用方便繁殖期杀菌剂与其他类抗菌药无交叉耐药良好的组织渗透性给药方便第5页，课件共28页，创作于2023年2月氟喹诺酮类抗菌机理抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。第6页，课件共28页，创作于2023年2月不良反应有共性氟喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。不良反应：是指合格药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。第7页，课件共28页，创作于2023年2月氟喹诺酮类的常见不良反应胃肠道反应中枢神经系统反应光敏毒性心血管系统反应超敏反应肝毒性肾毒性

肌腱炎和肌腱断裂重症肌无力恶化儿科患者的肌肉骨骼疾病和关节痛效应血糖紊乱耐药菌的产生外周神经病变第8页，课件共28页，创作于2023年2月过敏性休克过敏性休克主要为速发型变态反应，多数经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在1%以下。

第9页，课件共28页，创作于2023年2月胃肠道反应的表现

恶心、呕吐、腹泻、味觉改变及其他胃肠道反应是最常见的副作用，发生率为3%～17%。各种氟喹诺酮类药物胃肠道的耐受性无明显差异。恶心与呕吐的发生可能与神经毒性有关，老年人的发生率未见增加。氟喹诺酮类药物联合使用含镁的抗酸药时，可损害药物的生物利用度，影响其抗菌活性。

第10页，课件共28页，创作于2023年2月肝毒性可诱发轻度可逆性转氨酶升高，其发生率为1%～3%，常不需停药，但若伴有血胆红素增高，则其升高程度与预后有关，严重者可并发肝性脑病致死。左氧氟沙星发生肝炎及肝衰竭的发生率低于百分之一。其他氟喹诺酮类药物（如氧氟沙星、依诺沙星及诺氟沙星等）也发生肝毒性。第11页，课件共28页，创作于2023年2月肾毒性症状：尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。>60岁、脱水及同时使用其他肾毒性药物是促发氟喹诺酮类药物急性间质性肾炎的危险因素。患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。第12页，课件共28页，创作于2023年2月周围神经病变

手臂或腿部症状包括疼痛、灼热感、刺痛、麻木、无力、或轻触感、痛感或温度感发生改变。治疗后很快就会发生，通常在几天之内，一些患者尽管已经停用氟喹诺酮类药品，症状却可以持续一年之久。快速发生的特点和风险的永久性

未显示与治疗时间或患者年龄有相关性。

第13页，课件共28页，创作于2023年2月重症肌无力恶化所有氟喹诺酮类药品都有有神经肌肉阻断活性并可能加剧重症肌无力患者肌无力症状重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药品可能导致死亡或需要辅助呼吸已知有重症肌无力病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。第14页，课件共28页，创作于2023年2月中枢神经系统反应能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。表现：发生率17%。轻—中度：头昏\头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度—神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。第15页，课件共28页，创作于2023年2月中枢神经系统反应相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星>诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者慎用。第16页，课件共28页，创作于2023年2月肌腱炎和肌腱断裂机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员，剧烈的体力活动、肾衰竭、以往有类风湿关节炎等肌腱损害者建议：如果患者出现疼痛、水肿、炎症或肌腱断裂应停药，建议立即休息。第17页，课件共28页，创作于2023年2月心血管系统反应心脏毒性----引起Q-T间期延长，与药物阻滞心肌细胞钾通道有关。低血压----临床表现为严重低血压、气喘、发痒、呼吸及心跳加快，严重者可危及生命。快速静脉滴注或推注易致低血压。静脉炎----损害血管内皮细胞引起炎症反应所致，临床上呈局部发红及灼热感。高浓度会损害血管内皮细胞功能，但能耐受低浓度药物，故使用时应缓慢地经大静脉滴注低浓度药物。慎用：已知QT间期延长的患者，未纠正的低血钾患者及使用IA类（奎尼丁、普罗卡因胺）和Ⅲ类（胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物的患者应避免使用左氧氟沙星。老年患者更易引起相关的QT间期的影响。

第18页，课件共28页，创作于2023年2月光敏毒性FQNs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。与剂量密切相关。与8位母核上取代基团（8位取代基的光毒性比较：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3）、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。应当避免过度暴露于日光或紫外光，如发生光敏感性/光毒性反应则应停药。第19页，课件共28页，创作于2023年2月肌肉骨骼疾病和关节痛效应软骨毒性的机制：与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。所有氟喹诺酮都可造成软骨损伤。儿童的使用：左氧氟沙星适用于儿科吸入性炭疽u（暴露后）的患者第20页，课件共28页，创作于2023年2月血糖紊乱机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。表现：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人发生高血糖。一般发生在用药3天之内（4-10天）。

代表药物：加替沙星、左氧氟沙星危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。

建议：治疗中发生低血糖应立即停药采取适当的治疗措施第21页，课件共28页，创作于2023年2月警示口服氟喹诺酮类药物与视网膜脱离的风险《药物警戒快讯》总第124期患者一般表现眼前光闪烁、飞蚊症、周边视野缺损和视力模糊等症状。当前使用口服氟喹诺酮类药物与发生视网膜脱离的风险增高相关。机理不详第22页，课件共28页，创作于2023年2月耐药菌的耐药性发生机制染色体基因突变：靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；主动排出系统加强，促抗菌药外排（是形成细菌多重耐药的主要原因）

质粒介导的耐药第23页，课件共28页，创作于2023年2月氟喹诺酮类说明书加黑框警告在所有年龄组中，氟喹诺酮类药物包括左氧氟沙星可导致肌腱炎和肌腱撕裂的风险增加。在通常60岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中，这个风险进一步增加。氟喹诺酮类药物，包括盐酸左氧氟沙星可使重症肌无力患者的肌无力恶化，应避免已知重症肌无力史的患者使用盐酸左氧氟沙星。第24页，课件共28页，创作于2023年2月左氧氟沙星不易产生严重副作用的原因影响作用强度药代动力学分布H取代，光毒性和遗传毒性小F取代，与酶的结合力强影响作用强度抗菌谱药代动力学甲氧基取代，光毒性小H取代与回旋酶的结合力强第25页，课件共28页，创作于2023年2月禁忌对喹诺酮类药物过敏者妊娠及哺乳期妇女18岁以下患者禁用第26页，课件共28页，创作于2023年2月应用误区应用于既往