糖皮质激素作用、副作用及在肝移植-新

糖皮质激素的作用、副作用及在肝移植患者中的应用发展历史

：1855年人们就确定了肾上腺以及某些相关功能1927年Rogoff(罗格夫)和stewart(斯图尔特)用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在1935年第一个糖皮质激素药物（可的松）上市1946年 美国默克研究实验室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人，并取得极好的临床疗效1956年 合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素的分类：按作用持续时间分类·

短效药物——作用时间为8-12小时氢化可的松、可的松·中效药物——作用时间为12-36小时泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙·长效药物——作用时间为36-54小时地塞米松、倍他米松按给药途径分类·

口服、注射、吸入、局部外用特点短、中效激素用于抗炎治疗，HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)抑制作用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合（一）糖皮质激素生理作用1、对糖代谢作用2、对蛋白代谢作用3、对脂肪代谢作用4、对水和电解质代谢的作用2023/7/13661、对糖代谢的作用糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一

刺激肝脏葡萄糖异生抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝糖原合成来保证糖原异生的资源增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解成CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用2023/7/13772、对蛋白代谢的作用促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、影响儿童的生长发育。2023/7/13883、对脂肪代谢的作用糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪酸并进入血中。由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素的分泌从而促进脂肪的合成，使体内总体脂肪量增加。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布形成向心性肥胖和满月脸。2023/7/13994、对水和电解质代谢的作用生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾,起较弱的盐皮质类固醇的作用。皮质醇过多时，大量皮质醇可使11β-羟类固醇脱氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留，钾离子丢失。糖皮质激素超生理剂量时组织蛋白质分解，使钾离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。2023/7/131010（二）、糖皮质激素的药理作用

抗炎—下调促炎因子，上调抑制促炎因子；

抗毒—增强机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素,对外毒素无作用。抗休克—稳定溶酶体膜；减少心肌抑制因子的形成；加强心肌收缩力；降低血管对缩血管活性的敏感性,改善循环。免疫抑制—作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫。

2023/7/131111三、糖皮质激素的副作用不可避免会出现毒副作用，受累器官广泛：肾上腺萎缩下丘脑-垂体-肾上腺轴正常反馈受抑制糖代谢紊乱-糖尿病脂代谢紊乱-医源性库欣综合症，血脂絮乱骨代谢紊乱-骨质疏松，股骨头坏死，生长停滞肌肉系统-肌无力，肌萎缩免疫系统-广泛抑制，激活潜在病毒（带状疱疹)2023/7/1312128.心血管系统-高血压，血栓形成9.消化系统-溃疡病，消化道出血，胰腺炎10.中枢神经系统-行为，认知，情绪改变11.泌尿系统-排钾，保钠12.皮肤-痤疮，毛细血管扩张，多毛，延缓伤口愈合13.眼-青光眼，白内障14.妊娠-最初3个月有腭裂可能2023/7/131313GCs副作用糖皮质激素的副作用与剂量的关系

英国的两个临床资料：

2006年，观察33例多发性硬化的患者。两年中服用了10g以上的甲强龙。5例（15.5%）发生了骨坏死，对照组未服用GC27例MS患者无一例发生骨坏死。

400例RA（类风湿关节炎）无高血压患者，其中281例服用GC小于3个月者，189例（67.3%）发生高血压;58例泼尼松龙<7.5mg/日，持续6个月以上者，41例（70.7%）发生高血压;而59例泼尼松龙大于等于7.5mg/日，50例（84.7%）发生高血压。

2023/7/131515避免糖皮质激素副作用的原则1、严格掌握适应症和禁忌症2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦发生副作用，及时减、撤药7、辅助措施：⑴注意补钾、补钙或应用双膦酸盐⑵抗酸药或质子泵抑制剂应用⑶避免与肝素类联用⑷戒烟、酒，合理饮食2023/7/1316168、注意撤药综合症递减、隔日、早晨服长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。使用糖皮质激素治疗，超过72小时HPA轴必定受到干扰、副作用不可避免会发生。要严格掌握适应症和禁忌症，将治疗获益最大化，副作用最小化。2023/7/131717糖皮质激素的禁忌

严重精神病和癫痫；

活动性消化性溃疡；

骨折、创伤修复期；

肾上腺皮质功能亢进；

严重高血压，糖尿病

抗菌药不能控制的感染等糖皮质激素的临床应用内分泌、风湿性疾病、自身免疫病、呼吸、血液、肾脏、严重感染或炎性反应、重症患者、异体器官移植、过敏性疾病、神经、慢性运动系统损伤、预防治疗某些炎性反应后遗症。2023/7/1319191、替代疗法急慢性肾上腺皮质机能减退症（addison’ssyndrome（阿狄森氏综合症）

,肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症

肾上腺次全切除

2、严重感染或炎症反应（联用足量抗生素）严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗避免滥用：感染性疾病在使用糖皮质激素类药物治疗时，要注意严格掌握适应证。1、糖皮质激素会改变原有的热型的临床表现——延误诊断和疗效判断。

2、长期应用还将加重原有的感染性疾病或诱发二重感染并发症——延误必要的治疗

3、一般情况下只主张在严重感染性疾病中使用激素。3、自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗自身免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变等疾病过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等4、抗休克治疗感染中毒性休克（联用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等，抑制疤痕形成。血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血、粒细胞减少症等作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病眼病虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病重症药眼病物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等肝硬化肝癌切除的肝脏植入的新肝脏异体器官移植移植受者术后长期生存现状如何？肝移植受者及移植物存活状况OPTN/SRTR2009年年报：肝移植受者及移植物短期存活率高，长期存活率仍有待提高OPTN/SRTR2009AnnualReportOPTN/SRTR：美国国家器官获取和移植网络／器官移植受者科学登记系统肝移植受者存活率移植肝存活率影响术后长期存活的因素有哪些？肝移植术后常见并发症移植肝无功能血管并发症胆道并发症各种感染排斥反应慢性肾功能衰竭高血压、高脂血症、糖尿病新发及复发恶性肿瘤

糖皮质激素等免疫抑制剂的合理使用对预防各种并发症非常重要常用的免疫抑制剂糖皮质激素与免疫抑制方案总体上仍沿用糖皮质激素联合钙调神经蛋白拮抗剂和抗代谢药物的三联免疫抑制剂原则长期大剂量使用激素的副作用：水盐代谢、糖脂代谢、钙磷代谢异常和胃肠道出血等不良反应风险明显增加，临床可导致顽固性高血压、高血糖、骨质疏松甚至股骨头缺血坏死近年来，一些无糖皮质激素免疫抑制方案已开始应用于肝脏移植糖皮质激素在肝移植围手术期的使用，指导原则中推荐：“肝移植术中甲泼尼龙500mg静脉推注，术后第1天240mg，后每日递减40mg。术后第7天改为泼尼松或甲泼尼龙口服给药。必要情况下，术后1个月后泼尼松5～10mg/d（或甲泼尼龙4～8mg/d）口服维持。”糖皮质激素与排斥反应大剂量糖皮质激素冲击治疗结合增加基线免疫抑制治疗是治疗中、重度急性排斥反应的标准疗法糖皮质激素与排斥反应糖皮质激素在抑制排斥反应过程中作用位点与他克莫司为主的CNI作用位点不重叠。因此，在他克莫司为基础的时代，免疫抑制通常是应用大剂量糖皮质激素冲击治疗，其起效速度快，效果很好糖皮质激素与排斥反应激素抵抗的急性排斥反应概念：大剂量糖皮质激素冲击治疗结合增加基线免疫抑制治疗后，肝功能和组织学反应不明显，发病率为6%～30％应立即使用抗淋巴细胞制剂，以防止移植物失功能糖皮质激素与排斥反应移植3个月以后的晚期急性排斥反应有的特点与早期慢性排斥反应的特点相似，如胆管萎缩、早期胆管损失和（或）小叶中心纤维化，激素冲击治疗效果也不如典型的急性排斥反应糖皮质激素与排斥反应抗体介导的排斥反应（AMR）发生原因：ABO血型不相容肝移植中的血型抗体，移植物的人类主要组织相容性抗原（HLA）分子致敏受体预存高滴度抗体激素冲击治疗理论上仍有应用价值，效果仍待提高糖皮质激素与排斥反应慢性排斥反应

对肝移植术后移植肝慢性排斥反应的治疗较为困难，目前没有证据表明糖皮质激素冲击治疗可以改善或治疗慢性排斥反应，故不推荐使用，以免增加其不良反应糖皮质激素与乙肝肝移植预防肝移植术后乙肝的复发是提高肝移植受者长期存活率的关键糖皮质激素与乙肝肝移植在我国，接受肝移植的大多数患者患有HBV相关性疾病。HBV未控制者肝移植术后80％上均会发生HBV的再感染，并且在平均2年左右即可形成肝硬化。HBV未控制者肝移植术后的1年和5年存活率分别为72％和51％，均低于因其它疾病(如胆汁郁积性疾病)而接受肝移植者(分别为84％和74％)。贾继东等.中华肝脏病杂志2002;10:61.肝移植术后乙肝复发的影响因素血循环及其它肝外器官中HBV的存在与复制大剂量免疫抑制剂的应用严重抑制了机体的免疫系统，尤其是激素可直接促进HBV的复制复发率高低与原发病及术前的HBV复制状态有关：乙型肝炎肝硬化且术前有活动性HBV复制者复发率最高(83％)有乙型肝炎肝硬化但术前无HBV活动性复制者复发率居中(58％)HBV所致的暴发性肝衰竭术后复发率低(16％)肝移植术后乙肝复发的症状多数乙肝复发发生在移植后3年内，以后的再发生率明显降低。典型特点是HBsAg转阳，HBV复制水平升高，移植肝活检发现病毒颗粒。肝移植术后乙肝复发的预防术前：接受正规的抗病毒治疗术中：无肝期给予大剂量HBIG清除血中残余病毒术后：长期应用抗病毒药物预防乙肝复发，同时肝炎肝移植受者一般在移植术后3个月停用糖皮质激素

新发肿瘤的发生率为4.7-15.7%，大部分发生在移植后的36个月以内。最常见的是皮肤癌和PTLD（移植后淋巴增殖性疾病）。肝癌肝移植术后复发肝癌肝移植术后5年内，有24.8%出现肝癌复发，因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。从复发到死亡平均约6.3个月：大部分肝癌复发在移植后1-2年内发现．其中约1／3在6个月内复发。