骨转移专家共识

骨转移专家共识骨转移专家共识第1页骨转移是常见疾病全球5年患病人数×1000

1肿瘤患者骨转移发生率％2中位生存时间

月2-5疾病1.FerlayJ,etal.IARCGLOBOCAN.CancerIncidence,Mortality,andPrevalenceWorldwide.2.ColemanRE.CancerTreatRev.;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80(suppl):1588-1594.4.ZekriJ,etal.IntJOncol.;19:379-382.

5.HussainM,etal.JClinOncol.;19:2527-2533.骨髓瘤

18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌

2,36965-7512-53肺癌

1,36230-406-7黑色素瘤

64314-456膀胱癌

1,1104015肾癌

58620-2512骨转移专家共识第2页骨转移如不经治疗，SRE将十分常见*唑来膦酸和帕米膦酸研究中抚慰剂组数据

1.KohnoN,etal.JClinOncol.;23:3314-3321;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.;96:879-882;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.1998;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.;100:2613-2621.抚慰剂组*50%49%51%46%01020304050

60

70乳腺癌1

前列腺癌2多发性骨髓瘤3非小细胞肺癌和其它实体瘤

4SRE患者百分比,%骨转移专家共识第3页双膦酸盐研究中抚慰剂组数据

1.LiptonA,etal.Cancer.;88:1082-1090;2.RosenLS,etal.Cancer.;100:2613-2621;

3.BerensonJR,etal.JClinOncol.1998;16:593-602;4.SaadF,etal.JNatlCancerInst.;96:879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0平均SRE次数/年乳腺癌1肺癌和其它实体瘤2多发性骨髓瘤3前列腺癌4肿瘤患者乳腺癌患者每年可能发生屡次骨相关事件

骨转移专家共识第4页骨转移患者发生各种骨相关事件风险24个月随访帕米膦酸研究中抚慰剂组，N=384SRE发生率%病理性骨折骨放疗骨手术脊髓压迫全部SRELiptonA,etal.Cancer.;88(5):1082-1090.骨转移专家共识第5页病理性骨折显著降低生存率风险比00.20.40.60.811.21.41.61.82死亡率降低死亡率升高.04P值29%风险增加1.29<.0152%1.52前列腺癌乳腺癌SaadF,etal.Cancer.;110(8):1860-1867.骨转移专家共识第6页活得好否？活得否？骨转移专家共识第7页双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中地位双膦酸盐是肿瘤骨转移治疗基础药品预防骨相关事件（SRE）预防首次SRE和SRE复发延缓首次SRE发生时间缓解并控制骨痛降低镇痛药用量，降低为缓解骨痛进行放疗次数

双膦酸盐改进患者生活质量骨转移专家共识第8页双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移研究回顾骨转移专家共识第9页1501研究---日本人群唑来膦酸对照抚慰剂多中心、随机、双盲、抚慰剂对照研究随机分组唑来膦酸4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114抚慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与抚慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：最少发生一次SRE患者百分比至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析骨转移专家共识第10页0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年唑来膦酸组抚慰剂组唑来膦酸显著降低SRE年发生率RR:0.57P=0.016KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321∆43%骨转移专家共识第11页唑来膦酸显著降低发生SRE患者百分比P=.003∆39%KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321%骨转移专家共识第12页唑来膦酸治疗显著降低各种SRE风险唑来膦酸4mg(n=114)抚慰剂(n=113)P=.001KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321.骨转移专家共识第13页唑来膦酸显著推迟首次SRE发生050100150200250300350400开始用药后时间，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未发生SRE患者百分比（％） 中位时间 天 P

值唑来膦酸4mg NR .004抚慰剂 360KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321骨转移专家共识第14页唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线改变平均值2481216202428323640444852自研究开始时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P<.05KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321骨转移专家共识第15页1501研究结论唑来膦酸显著降低乳腺癌骨转移患者SRE发生唑来膦酸可显著缓解骨转移引发骨痛唑来膦酸安全性与抚慰剂相同(数据未显示)KohnoN,etal.JClinOncol.;23(15):3314-3321骨转移专家共识第16页010研究---唑来膦酸对照帕米膦酸025月最终分析双盲、双模拟研究，意在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸含有非劣性优势唑来膦酸8/4mg，1次/3－4周随机化分组唑来膦酸4mg，1次/3－4周n=564n=526帕米膦酸二钠90mg，1次/3－4周三组均每日口服维生素D400IU及钙500mgn=5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月关键分析RosenLSetal.CancerJ.;98:1735-44主要终点：发生骨相关事件(SRE)患者百分比或百分比次要终点：至首次骨相关事件(SRE)时间；骨相关事件年发病率(SMR)；多事件分析等LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第17页唑来膦酸降低乳腺癌骨转移患者SRE发生0102030405060唑来膦酸4mg帕米膦酸二钠90mgP＝NS乳腺癌化疗44%43%乳腺癌激素治疗42%47%RosenLSetal.CancerJ.;98:1735-44发生骨相关事件(SRE)百分比％LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第18页唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件年发病率（SMR）唑来膦酸4mg(n=378)帕米膦酸二钠90mg(n=388)全部SRE（包含HCM）全部SRE（不包含HCM）SMR：SRE次数/年SMR(SRE次数/年）RosenLSetal.CancerJ.;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第19页唑来膦酸有效延缓全部患者SRE发生开始治疗后时间(日)1009080706050403020100未发生骨相关事件(SRE)患者百分比％中位时间:唑来膦酸4mg=376天帕米膦酸二钠90mg=356天0 50 100150200250 300 350 400 450 500 P=NS至首次骨相关事件(SRE)时间：乳腺癌+多发性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第20页多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025全部患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SRE)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠

危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.;98:1735-44LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第21页唑来膦酸血清肌酐升高患者百分比与帕米膦酸相当*修改研究方案，将唑来膦酸输注时间由5分钟延迟至15分钟唑来膦酸4mg15分钟输注时肾功效减退患者百分比与帕米膦酸二钠相当10.79.3唑来膦酸4mg帕米膦酸二钠90mg血清肌酐升高患者百分比（％）LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第22页唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE）唑来膦酸降低SRE患者百分比和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当多事件分析：唑来膦酸更显著降低骨相关事件（SRE）发生危险达20%唑来膦酸耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入010研究小结LeeS.Rosenetal.Cancer;98:1735-44骨转移专家共识第23页乳腺癌骨转移教授共识

－双膦酸盐规范化治疗

ZOM-PM001/01-3/骨转移专家共识第24页扬帆计划---中国双膦酸盐规范化治疗调研了解中国《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗教授共识》在医生中认知和执行情况了解中国肿瘤骨转移诊治水平为中国肿瘤骨转移患者提供更加好治疗与服务让更多患者实现带瘤生存、正常生活理想目标骨转移专家共识第25页调查方法患者入选标准：

年1月以来就诊并愿意接收双膦酸盐治疗和连续随访肿瘤骨转移患者

由相关科室医师对病人进行诊疗分析并治疗，然后填写《骨转移病人诊疗情况调查表》，每家中心共搜集100例有效调研问卷覆盖全国30多个一、二级城市;共有53家中心和120家分中心参加截止到年8月31日，共完成3223例肿瘤骨转移患者调研表骨转移专家共识第26页调研项目肿瘤骨转移诊疗现实状况双膦酸盐用药选择双膦酸盐用药时机双膦酸盐治疗时间骨转移专家共识第27页结果-1、原发肿瘤类型此次调查肿瘤骨转移患者中，主要包括瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌，分别为肺癌37%、乳腺癌31%、前列腺癌9%骨转移专家共识第28页结果-2、规范骨转移诊疗方法此次调查发觉，仅有83%肿瘤骨转移患者经过X线/CT/MRI明确诊疗骨转移专家共识第29页恶性肿瘤骨转移诊疗程序恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗与治疗总论（年版）骨转移专家共识第30页放射性核素全身骨显像（ECT）ECT是恶性肿瘤骨转移初筛诊疗方法，但不作为转移性骨肿瘤诊疗依据放射性核素骨显像诊疗恶性肿瘤骨转移敏感性为62%~98%，假阴性率3%~8%；特异性66.7%~70%，假阳性33~40%深入确诊尚需依据情况选择X线平片、或MR扫描，或CT扫描等方法检验，必要时还可考虑骨活检恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗与治疗总论（年版）骨转移专家共识第31页结果-3、双膦酸盐药品选择此次调研发觉，绝大多数患者选择使用含氮双膦酸盐药品肿瘤骨转移病人(N=3223)双膦酸盐治疗

(N=3223)其它药品治疗(N=0)氯屈膦酸盐

(N=11)帕米膦酸盐(N=629)唑来膦酸盐、依班膦酸盐(N=2583)骨转移专家共识第32页双膦酸盐适应症高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌其它实体瘤氯膦酸盐帕米膦酸唑来膦酸伊班膦酸欧洲同意=

全球同意=Novartisdataonfile骨转移专家共识第33页唑来膦酸

4mg

41%.001(Kohno)风险降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31% (Paterson1993) 17%(Tubiana-Hulin) 8%

P

值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediaprotocols18&19)0.77依班膦酸6mg 18% .04(Body)0.82依班膦酸50mg 14% .08(Body)0.860.690.830.92

.03全部 21% <.00001三代双膦酸盐降低骨相关事件风险比较PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,Syst;与抚慰剂相比结果骨转移专家共识第34页双膦酸盐药品剂量及选择常见于骨转移治疗双膦酸盐药品用量与使用方法氯膦酸1600mg/日，口服；或氯膦酸盐注射液300mg/日，静脉注射，＞2小时，连续5天，之后改为口服制剂；帕米膦酸90mg，静脉注射>2小时，每3–4周重复；唑来膦酸4mg，静脉注射>15分钟，每3–4周重复；伊班膦酸6mg，静脉注射，每3–4周重复。提议依据患者详细情况，如肾功效、胃肠功效、给药路径及患者意愿决定药品选择及给药路径恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗与治疗总论（年版）骨转移专家共识第35页年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MRI等影像学检验有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)

未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应连续使用直至患者不能耐受或普通情况显著下降HillnerB,etal.JClinOncol.;21:4042-4057.骨转移专家共识第36页教授组推荐用药——年双膦酸盐国际指南乳腺癌：优先考虑使用含氮双膦酸盐用于骨相关事件预防双膦酸盐治疗是控制癌症骨转移疼痛症状主要伎俩M.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,骨转移专家共识第37页结果-4、规范双膦酸盐治疗在全部肿瘤骨转移患者中，23%患者发生了SRE，其中93%患者发生了SRE后才开始使用双膦酸盐治疗在没有发生SRE这个别患者中，37%患者在骨转移确诊后延迟使用了双膦酸盐（平均延迟3个月以上）．BPSRE(N=55)肿瘤骨转移患者(N=3223)最少有1次SRE患者(N=745)没有SRE患者(N=2478)SREBP(N=690)骨转移BP(N=839)骨转移/BP同日(N=1410)骨转移专家共识第38页双膦酸盐用药时机教授观点推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐骨转移引发高钙血症√骨转移引发骨痛√ECT异常，X线片、CT或MRI证实有骨转移√ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏√影像学诊疗是骨破坏，即使没有骨痛症状√ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）患者√恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗与治疗总论（年版）骨转移专家共识第39页开始使用双膦酸盐时机——年双膦酸盐国际指南骨转移诊疗后就开始接收双膦酸盐治疗，即便确诊时没有症状ThereisapaucityofdataforoptimaluseofBP,mainlyregardinginitiationandtreatmentduration.TomaximizethebenefitofBPtreatment,thepanelsuggestedthestartoftherapyassoonasbonemetastasesarediagnosedbyradiographictechniques,eveniftheyareasymptomatic.－M.Aapro，etalM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,骨转移专家共识第40页基线无骨痛时使用唑来膦酸获益更多(乳腺癌)CostaL,etal.Presentedat:31stAnnualEuropeanSocietyforMedicalOncology,.Abstract178P.PatientswithanSRE,%5151基线有骨痛症状基线有骨痛者后续更易发生SREPatientswithanSRE,%2237基线无骨痛症状

0510152025303540ZoledronicacidPamidronate骨转移专家共识第41页结果-5:长久双膦酸盐治疗有效延缓SRE发生745例发生SRE患者中，603例（80%）完成0-5个月双膦酸盐治疗但伴随双膦酸盐治疗时间延长，患者SRE发生也越晚N=5N=603N=48N=34双膦酸盐治疗时间0-5月5-10月10-15月＞15月3.45.37.021.10102030至SRE发生时间，月骨转移专家共识第42页Risk

reduction试验扩展期(13–25月)RelativeriskInfavorofzoledronicacidInfavorofpamidronate00.20.40.60.811.21.41.61.82.026Pvalue0.59141%.0250.79920%总25个月随访

(关键期+扩展期)乳腺癌骨转移唑来膦酸长久治疗获益更持久患者在其唑来膦酸治疗第二年，SRE发生风险依然低于帕米膦酸治疗组**AsdeterminedbyAndersen-Gillmultipleeventanalysis.ZhengM,etal.Presentedat:9thSt.GallenInternationalConsensusConferenceonPrimaryTherapyofEarlyBreastCancer,.Poster104.骨转移专家共识第43页治疗中发生了SRE，患者仍能从唑来膦酸治疗中获益(乳腺癌)Risk

reduction全部SREsRelativeriskInfavorofzoledronicacidInfavorofpamidronate00.20.40.60.811.21.41.61.82.015Pvalue0.71129%.0450.69031%除了首次SRE对照帕米膦酸，唑来膦酸更多降低1/3第二次SRE发生风险**AsdeterminedbyAndersen-Gillmultipleeventanalysis.ZhengM,etal.Presentedat:9thSt.GallenInternationalConsensusConferenceonPrimaryTherapyofEarlyBreastCancer,.Poster104.骨转移专家共识第44页连续使用唑来膦酸降低SRE累积发生率帕米磷酸唑来膦酸4mgP=.04236912151821250204060100120080累积SRE发生率,(n)/100例患者036912151821抚慰剂唑来膦酸4mgP=.01随机后月数

抚慰剂唑来膦酸

4mg

P=.0023乳腺癌其它实体瘤前列腺癌SRE=骨相关事件

CookandLawlessapproach,pooledstratifiedmultipleeventanalysis,ASCO.

0204060100120800204060100120800369121521182427骨转移专家共识第45页用药连续时间乳腺癌骨转移教授共识版用药时间：最少6个月停药指征用药过程中监测到严重不良反应，且明确与双膦酸盐相关普通情况显著下降或不能耐受，医生判断患者不能继续从治疗中受益备注：经其它治疗骨痛缓解不是停药指征骨转移专家共识第46页年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MRI等影像学检验有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)

未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应连续使用直至患者不能耐受或普通情况显著下降HillnerB,etal.JClinOncol.;21:4042-4057.骨转移专家共识第47页使用双膦酸盐连续时间年双膦酸盐国际指南乳腺癌患者接收唑来和伊班膦酸治疗两年内都可获益。因为SRE风险在两年后仍继续存在，尽管缺乏数据，但仍继续使用双膦酸盐。BenefitofBPtherapywithZOLandIBAinbreastcancerhasbeenshownforatreatmentdurationofupto2years.SincetheriskofSREsisgoingtocontinue,theexpertpanel-intheabsenceofsupportingdata-recommendscontinuationoftherapybeyond2years

butalwaysbasedonanindividualriskassessment.－M.Aapro，etalM.Aapro，etal，AnnalsofOncology19:420–432,骨转移专家共识第48页使用双膦酸盐连续时间年双膦酸盐国际指南因为使用双膦酸盐对于预防深入骨相关并发症主要性，停顿使用双膦酸盐应：仅仅限于那些无法耐受双膦酸盐治疗病人。BecauseoftheimportanceofcontinuingBPtreatmenttopreventfurtherSREs,discontinuationoftherapyshouldbelimitedtopatientswhocannottolerateBPtherapy.－M.Aapro，etal骨转移专家共识第49页即使其它双膦酸盐治疗失败，换用唑来膦酸仍可获益研究设计接收氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件(SRE)或出现骨转移进展患者接收唑来膦酸治疗：4mg/月，共3个月研究终点：BPI评分；生活质量；骨标识物结果疼痛显著改进(P<0.001)13(41.9%)例患者疼痛缓解

NTX与基线比较显著降低(P=0.028)ClemonsM,etal.JClinOncol,;24:4895-900骨转移专家共识第50页最差疼痛评分BaselineWeek1W