抗菌药总论人工合成抗菌药

抗菌药总论人工合成抗菌药1第1页，课件共52页，创作于2023年2月机体、病原体、抗菌药物三者间相互关系第2页，课件共52页，创作于2023年2月基本概念

化学治疗(chemotherapy，化疗）化学治疗药物（ChemotherapeuticDrugs,化疗药)化疗药物分类

：抗微生物药（antimicrobialdrugs）

抗菌药(antibacterialdrugs)

抗真菌药(antifungaldrugs)

抗病毒药(antiviraldrugs)抗寄生虫药抗恶性肿瘤药(antineoplasticdrugs)又称化疗，指用化学药物抑制或杀灭机体内病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们引起的疾病。第3页，课件共52页，创作于2023年2月

名词和术语化疗指数（Chemotherapeuticindex）抗菌药(antibacterialdrugs)抗生素(antibiotics)抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌活性（antibacterialactivity）抑菌药（bacteriostaticdrugs）杀菌药(bactericidaldrugs)

最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）最低杀菌浓度（

minimum

bactericidalconcentration,MBC）抗生素后效应（postantibioticeffectPAE）动物半数致死量与半数有效量之比，LD50/ED50抗菌药指由生物产生的抗生素与人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。抗生素指由微生物在其生命过程中产生的，能在低微浓度下有选择性的抑制或影响它种生物功能的有机物质抗菌谱指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。一般可用体外与体内两种方法评价。抑菌药指具有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。杀菌药指能够杀灭微生物的药物。指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。指能够杀灭培养基内细菌的或使细菌减少99.9%的最低浓度。指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。4第4页，课件共52页，创作于2023年2月抗菌药作用机制抑制细菌细胞壁合成胞浆内粘肽前体的形成：环丝氨酸胞浆膜阶段粘肽合成：杆菌肽胞浆膜外交叉联接过程：β-内酰胺类、万古霉素增加胞浆膜通透性：多粘菌素类抑制蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素影响核酸代谢：利福平、喹诺酮类影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶第5页，课件共52页，创作于2023年2月6第6页，课件共52页，创作于2023年2月细菌耐药性bacterialresistance

是指病原体在长期接触药物以后，对药物的敏感性下降。须不断加大剂量才能保持原有的疗效。耐药性种类：天然耐药性intrinsicresistance又称固有耐药性，如青霉素对G－肠道杆菌无效获得性耐药性acquiredresistance，如金葡菌对青霉素耐药7第7页，课件共52页，创作于2023年2月细菌耐药性产生的机制-11.产生灭活酶（水解酶、钝化酶）

抗生素

灭活酶β-内酰胺类β-内酰胺酶

氨基糖苷类

氨基糖苷灭活酶

（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）

氯霉素

氯霉素乙酰转移酶

大环内酯类

酯酶Ⅰ，酯酶Ⅱ

林可霉素类

核苷酸转移酶第8页，课件共52页，创作于2023年2月耐药性产生机制-22.改变靶位结构

①改变靶蛋白②增加靶蛋白数量③合成新的靶蛋白第9页，课件共52页，创作于2023年2月耐药性产生机制-3

3.降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位

如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使药物进入量减少。第10页，课件共52页，创作于2023年2月耐药性产生机制-44.加强主动流出系统

多种细菌有主动流出系统，经主动流出系统外排引起耐药的抗菌药物有：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类等。第11页，课件共52页，创作于2023年2月耐药性产生机制-55.改变代谢途径

对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关，产生较多的PABA或直接利用外源性的叶酸。第12页，课件共52页，创作于2023年2月细菌耐药性的转移方式突变垂直传递水平转移转化

外源性DNA渗入转导

由噬菌体介导结合

由菌毛或桥接在细菌间转移13第13页，课件共52页，创作于2023年2月减少细菌耐药性的措施严格掌握抗菌药物的适应证经予足够的剂量和疗程必要的联合用药避免抗菌药的滥用尽量避免局部用药开发不易产生的耐药性的新药14第14页，课件共52页，创作于2023年2月抗菌药应用的功绩：

消灭了很多传染病；控制治好了很多感染性疾病抗菌药的应用带来的问题：耐药菌株的产生不良反应的出现毒性反应、过敏反应、二重感染浪费药物与金钱带来虚假的安全感，延误正确诊断及治疗15第15页，课件共52页，创作于2023年2月抗菌药物滥用之殇上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了本世纪初上升到2000万1978年，医务人员在上海抽检了200株金黄色葡萄球菌，分离出的MRSA还不到5%。“而现在，MRSA在兰州市大型医院内感染的分离率已高达55%以上。人类用5到10年才能研制出一代新药，而细菌的变异一般只需要20分钟16第16页，课件共52页，创作于2023年2月合理用药抗菌药物临床应用管理办法5月8日公布，8月1号实行（一）非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物；

（二）限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；

（三）特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物：

1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；

2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；

3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；

4.价格昂贵的抗菌药物。/flfg/2012-05/08/content_2132174.htm17第17页，课件共52页，创作于2023年2月根据细菌学诊断合理选药

有针对性地选用抗菌药，有明确的细菌学诊断。使致病菌与抗菌药抗菌谱相符。根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药有效血药浓度应大于MIC或MBC抗菌药临床应用的基本原则18第18页，课件共52页，创作于2023年2月针对患者的情况合理用药-肾功能损害：

主要经肾排泄的药物宜↓量和/或↑给药间隔时间避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等抗菌药临床应用的基本原则19第19页，课件共52页，创作于2023年2月针对患者的情况合理用药-肝功能损害：肝功能↓慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等

早产儿、新生儿：忌用氯霉素（灰婴综合征）

妊娠期、哺乳期：应考虑对胎儿和婴儿的影响。抗菌药临床应用的基本原则20第20页，课件共52页，创作于2023年2月抗菌药的预防应用抗菌药的联合应用抗菌药临床应用的基本原则预防性应用必须有明确的指征，有针对性的选用某种抗菌药。结肠手术前以氨基糖苷类抗生素及甲硝唑杀灭肠道细菌，防止术后感染风心病拔牙或手术前应用青霉素预防细菌性心内膜炎感染病灶切除前，用敏感的抗菌药防止感染扩散21第21页，课件共52页，创作于2023年2月联合用药的目的发挥协同作用，提高疗效延缓或减少耐药性的产生扩大抗菌谱联合用药的指征混合感染严重感染病因不明而又危及生命的感染一般抗菌药不易渗入感染部位的感染易出现耐药性而又需长期治疗的感染联合用药注意的问题避免盲目组合避免毒性相同的药物合用避免多种抗菌药合用，一般两种即可，不宜超过三种22第22页，课件共52页，创作于2023年2月联用抗菌药的结果抗菌药的分类：繁殖期杀菌药：如青霉类、头孢菌素类静止期杀菌药：如氨基甙类、多粘菌素类速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类慢效抑菌药：如磺胺类23第23页，课件共52页，创作于2023年2月常见的感染病原体：

G+球菌：金葡菌，β溶血性链球菌（草绿色链球菌）；α溶血性链球菌（A、B组）；肺炎双球菌；表皮葡萄球菌G+（芽胞）杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌棒状杆菌科:白喉杆菌第24页，课件共52页，创作于2023年2月G-杆菌（兼性厌O2）：

大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯属、耶尔森菌属、弧菌属；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属、类产碱杆菌。第25页，课件共52页，创作于2023年2月G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌。螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体。立克次氏体：斑疹伤寒、恙虫病。支原体衣原体第26页，课件共52页，创作于2023年2月人工合成抗菌药喹诺酮类磺胺类甲氧苄啶硝基呋喃类硝咪唑类27第27页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类（quinolones）含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺酮药物的分代：第一代——萘啶酸

用于泌尿道感染第二代——吡哌酸

用于泌尿道感染、

肠道感染第三代——氟喹诺酮类

用于多种感染28第28页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物共同结构29第29页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物的构效关系

抗菌活性C6引入氟同时C7引入哌嗪基，与DNA回旋酶亲和力增强，抗菌谱扩大N1引入环丙基，对G+衣原体支原体作用增强C6去氟同时C8引入二氟甲基（佳诺沙星）可与莫西沙星具相似的活性，同时毒性更低30第30页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物的构效关系

光敏反应（photosensitivityreactions）C8加氟或氯，疗效提高同时，光敏性增加（司帕沙星，氟罗沙星，洛美沙星）C8以甲基取代氯或氟，疗效提高同时光敏性下降（莫西沙星，加替沙星）31第31页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物的构效关系

中枢神经系统毒性与茶碱或NSAID合用时易产生中枢毒性，与C7取代基有关肝毒性和心脏毒性N1引入2，4－二苯氟基（曲伐沙星）C5引入甲基（格帕沙星）32第32页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物抗菌机制

抑制DNA回旋酶（DNAgyrase）及拓扑异构酶IV，阻碍DNA复制，导致细菌死亡。诱导细菌SOS修复，造成基因突变使细菌产生糖肽降解酶，导致溶菌。

喹诺酮类药物为杀菌剂

33第33页，课件共52页，创作于2023年2月34第34页，课件共52页，创作于2023年2月35第35页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物体内过程:可口服，食物中的高价离子影响吸收分布广、肝肾组织浓度高半衰期较长，血浆蛋白结合率低。大多数主要以原型经肾脏排出36第36页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物抗菌谱：

广谱，杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；产酶金葡菌，部分结核杆菌、对支原体、衣原体，厌O2菌等均有效。37第37页，课件共52页，创作于2023年2月

喹诺酮类药物

耐药性：

（1）细菌DNA回旋酶突变；

（2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白

变异，改变其通透性；

（3）细菌对药物主动泵出现象。

38第38页，课件共52页，创作于2023年2月喹诺酮类药物临床应用：

泌尿生殖道感染环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的道选药呼吸系统感染用于G-菌、支原体和军团菌所致的肺炎和支气管炎肠道感染作为首选用于治疗志贺菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢，治疗鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎G-所致骨髓炎、关节炎及菌血症39第39页，课件共52页，创作于2023年2月不良反应：<600mg/天，少;>800mg/天，明显增多。胃肠道反应。CNS反应，CNS兴奋表现。光敏反应

光照部位出现瘙痒性红斑。心脏毒性

罕见但后果严重，QT间期延长，Tdp，室颤等第三代喹诺酮会引起幼年动物软骨组织损害、关节痛，导致软骨病。40第40页，课件共52页，创作于2023年2月禁忌症及药物相互作用不常规用于儿童不宜用于有精神病或癫痫史者避免与抗酸药，含金属离子药同服慎与茶碱NSAID合用避免在日照条件下使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司帕沙星不宜与Ia及III类抗心律失常药合用41第41页，课件共52页，创作于2023年2月常用喹诺酮类药物第一代：萘啶酸和吡哌酸（20世纪70年代，淘汰）第二代：诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星（20世纪80年代）第三代：司帕沙星、左氧氟沙星（20世纪90年代）第四代：莫西沙星，加替沙星（20世纪90年代后期）42第42页，课件共52页，创作于2023年2月常用喹诺酮类药物43第43页，课件共52页，创作于2023年2月常用喹诺酮类药物特点

诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹服药。主要用于胃肠道，泌尿道感染。依诺沙星（氟啶酸，enoxacin）口服吸收好，血药浓度高，抑制肝药酶，明显减少茶碱等药物的体内清除。仅用于治疗淋病、泌尿道感染及肺部感染。44第44页，课件共52页，创作于2023年2月常用喹诺酮类药物特点

环丙沙星(ciproflaxacin，西普乐)口服生物利用度低，体外抗菌最强，特别对G-杆菌作用强，对白色念珠菌无效。氟罗沙星（氟沙星,fleroxacin)口服吸收好，生物利用度高，分布广，维持时间长；体内抗菌活性强于现常用的喹诺酮类药。45第45页，课件共52页，创作于2023年2月

氧氟沙星（氟嗪酸，康泰必妥）

口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。

左氧氟沙星（利复兴，可乐必妥，左克）

抗菌作用较强，不良反应少。

洛美沙星

体内抗菌活性大于诺氟沙星，氧氟沙星，但小于氟罗沙星。

司帕沙星

抗菌谱与环丙沙星似，对厌O2菌、支原体、衣原体有效，对分支杆菌作用强，口服不受食物影响。

莫西沙星（拜复乐）46第46页，课件共52页，创作于2023年2月Historyofsulfonamides1938DomagkwonNobelprizeforthediscoveryofchemotherapeuticvalueofprontosil(百浪多息)1933prontosilwasusedtotreataninfantwithdramaticsuccess1936prontosilandsulfanilamidewasreportedtotreatpuerperalsepsisandmeningococcalinfections.“2upand2down”47第47页，课件共52页，创作于2023年2月磺胺类药物结构及分类体内过程抗菌谱抗菌机制耐药性临床应用不良反应常用药物HR2SO2NNHR1易产生耐药性，产生的原因可能与细菌改变了代谢途径有关。磺胺药物存在交叉耐药性。口服易吸收口服难吸收外用药本类药物为抑菌药，抗菌谱较广，对G＋G－均有抑制作用。较敏感的有溶血性链球菌、肺炎链球菌、砂眼依原体及放线菌。对病毒、立克次氏体和螺旋体无效。吸收后分布于全身各组织和身液中，肝肾浓度较高，可通过胎盘屏障，有些药物也可通过血-脑屏障。主要在肝中经乙酰化代谢，小部分在肝内与葡萄糖醛酸结合。易吸收的磺胺经肾排出，难吸收的经粪便排出泌尿系统损伤SD在尿中溶解度小，易结晶，应对措