发酵法生产麻黄碱中间体L-PAC及其苯丙醇胺的工艺分析

苯丙醇胺（化合物2）是一种良好的血管收缩剂，临床上用作鼻减充血剂。这种化合物的商业合成，一般由丙酚经三步合成。苯丙醇胺有多种不同的合成方法，据我所知，迄今为止，还没有用雷尼镍作为催化剂用发酵法得到的L-苯基乙酰基甲醇（化合物1）合成苯丙醇胺（化合物2）。本工艺介绍了一种新型的两步生物合成工艺，即发酵法生产L-苯基乙酰基甲醇，以雷尼镍为催化剂，用氨还原胺化制备苯丙醇胺（化合物2）。与丙酚三步合成转化的常规化学路线相比，这两步合成法具有许多优点。以下对L-苯基乙酰基甲醇（1）还原胺化合成苯丙醇胺（2）进行了研究。化合物1由糖浆经酵母发酵生产，发酵过程中加入苯甲醛。操作流程：发酵法生产L-苯基乙酰基甲醇（化合物1）：化合物1是从腐烂的杏中分离得到的一株酵母经发酵而得。酵母菌株保存在酵母麦芽琼脂斜面上。发酵在100升发酵罐中进行，通气和搅拌。在发酵罐中加入40L培养基，由糖浆（糖10%）和硫酸铵（0.1%）组成。接种4L20小时种子，分别在15L发酵罐中培养。（种子和发酵培养基成分相同）。发酵企鹅1575511813小时后，分六次加入264毫升苯甲醛，每次间隔1小时。添加最后一剂后继续发酵2天。发酵条件：发酵罐以200转/分的速度在29±1°C的温度下搅拌，并曝气11升/分钟，发酵体积为44升。收获发酵罐，发酵液通过离心分离器（阿尔法拉瓦尔）去除酵母。培养滤液用苯萃取。当得到粗化合物1时，苯萃取物在60℃以下的真空下浓缩。L-苯基乙酰基甲醇（化合物1）的纯化：将粗化合物1（91g）溶解于500ml乙醚中，并用2x100ml（5%）碳酸氢钠溶液快速摇动以除去酸。用乙醚萃取复合水相，与上清液化合物1溶液混合。用25%焦亚硫酸钠水溶液（5x100ml）摇动总共的乙醚提取物。用碳酸氢钠（300克）处理水提取物，直到二氧化碳的产生停止，随后用乙醚萃取。提取物浓缩，得化合物1（24g。接种量是指移入种子液的体积和接种后培养液体积的比例。接种量的大小决定于生产菌种在发酵罐中生长繁殖的速度，采用较大的接种量可以缩短发酵罐中菌丝繁殖达到高峰的时间，使产物的形成提前到来，并可减少杂菌的生长机会。但接种量过大或者过小，均会影响发酵。过大会引起溶氧不足，影响产物合成；而且会过多移入代谢废物，也不经济；过小会延长培养时间，降低发酵罐的生产率。本发酵中发酵中接种量为4比（4+40），即9%。苯丙醇胺（化合物2）的合成：把（化合物1）5g（含有4.28g纯L-苯基乙酰基甲醇）加入15ml苯中。加入11.4毫升25%氨水和0.5克雷尼镍，在50磅/平方英寸下通过氢气企鹅3147906689小时。反应完成后，过滤掉反应混合物。加入浓盐酸（7毫升）将pH值调整到5.5。溶液在减压下浓缩。将粘性物质溶解在无水乙醇中，并向溶液中加入干乙醚。从无水乙醇中结晶得到无色化合物，熔点192–194°C（文献引用190-194°C，[α]D250°）。收率：30%，1.61克。苯丙醇胺（化合物2）的大规模合成：（化合物1）106g[α]d25-122°（含71.44g纯L-苯基乙酰基甲醇，0.4mol·dm-3）溶于840ml苯中；加入116mL的25%氨水（1.7摩尔·dm-3）和雷尼镍（约4g），氢气在50psi（磅/平方英寸下）下通过3小时。过滤雷尼镍，收集反应混合物并浓缩。加入盐酸将ph值调节到5.5。将粘性物质溶解在无水乙醇中，并向溶液中加入干乙醚。从无水乙醇中结晶得到无色化合物，熔点193-195℃，产率33%，29.47g。总结:苯丙醇胺的工业化生产是以丙酚为起始原料，采用三步合成法进行的。然而，我们开发的工艺是新颖的，因为它涉及通过发酵生产L-苯基乙酰基甲醇，然后还原胺化生产苯丙醇胺。采用苯两相体系和乙醇单相体系进行加氢反应。