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文档简介
拟组胺药和抗组胺药修水县第一人民医院药剂科自体活性物质autacoidsPG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类(P物质,激肽类,血管紧张素,利尿钠肽,降钙素基因相关肽等)、NO、腺苷等称为自体活性物质。其特点是均由本身作用的靶组织形成,作用部位与分泌部位很近,故又称局部激素(localhormones),是由组织而非特定内分泌腺产生,不需由血循环运送到远处的靶器官发挥作用。一、拟组胺药组胺histamine来源:体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。药用是人工合成,2-(4-咪唑)乙基胺。组胺受体有三种亚型:H1、H2、H3H1效应:兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌,血管扩张,增加毛细血管通透性,减慢心房和房室结传导,增强收缩力。H2效应:刺激胃酸分泌,扩张血管,兴奋心脏(正性肌力和正性频率作用)。H3效应:存在于中枢和外周神经末稍,负反馈性调节组胺合成与释放。
组胺本身无治疗意义,但可用于诊断真性胃酸缺乏症和麻风病。“三重反应”:红斑;红斑上形成丘疹;丘疹周围红晕.麻风患者“三重反应”常不完全判断有无真性胃酸缺乏症。目前多用五肽促胃酸激素代替。培他司汀(betahistine)药理作用:可激动组胺H1受体,引起血管扩张,但不增加毛细血管的通透性。
临床应用:用于治疗内耳眩晕症,可纠正内耳血管的痉挛,减轻迷路积水,消除耳鸣、眩晕等症状;也可用于治疗急性缺血性脑血管疾病,如脑栓塞,一过性脑供血不足等;对各种原因的头痛有缓解作用。不良反应:可引起胃部不适、恶心、皮肤瘙痒等。二、抗组胺药(一)H1受体阻断药第一代:苯海拉明diphenhydramine,苯那君异丙嗪promethazine,非那根氯苯那敏chlorpheniramine,扑尔敏
【体内过程】多数H1受体阻断药口服吸收良好,15-30分钟起效,2-3小时达高峰,药物在肝内代谢后,经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。阿司咪唑的代谢产物仍具有活性,作用时间较长。【药理作用】1.抗外周组胺H1受体效应:H1受体被激动后,通过IP3、DAG等信使分子发挥生物效应。从而使胃肠、气管支气管等平滑肌收缩。b.又释放血管内皮舒张因子(EDRF)和PGI2
使小血管扩张,通透性增加。1)对组胺引起的毛细血管通透性增加和局部渗出水肿及胃、肠、气管、支气管平滑肌的痉挛收缩有明显的抑制作用。2)对组胺引起的血管扩张和血压下降,H1受体阻断药仅有部分接对抗作用,因H2受体也参与心血管功能的调节。2.中枢作用:1)镇静与催眠:阻断中枢H1受体所致第一代有中枢抑制作用苯海拉明和异丙嗪最强,氯苯那敏较弱第二代无中枢抑制作用特非那定、阿司咪唑2)镇吐、抗晕:与中枢抗Ach作用有关。苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪3.抗胆碱作用,可产生防晕和止吐作用4.其他作用:较大剂量的苯海那明、异丙嗪等可产生局部麻醉和奎尼丁样作用。【临床应用】1.皮肤粘膜变态反应性疾病:荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药昆虫咬伤所致瘙痒和水肿有良效接触性皮炎、血清病有效和药疹有一定疗效支气管哮喘效差,过敏性休克无效。
2.晕动症和呕吐:苯海拉明、异丙嗪对晕动病、放射病呕吐茶苯海明(乘晕宁)应在开车前15-30min服用不能应用妊娠呕吐3.其他苯海拉明和异丙嗪可治疗过敏性疾病引起的失眠,也可与平喘药氨茶碱合用,以对抗氨茶碱的中枢兴奋、失眠的副反应。异丙嗪常作国冬眠合剂的组分用于人工冬眠。【不良反应】1.中枢症状:思睡、头晕、乏力、反应迟钝;避免驾车、船及高空作业2.胃肠道反应:口干、厌食、恶心、呕吐、腹泻或便秘等3.其他少数患者可出现烦燥、失眠、头痛;多数药物具有抗胆碱作用,青光眼、尿潴留、幽门梗阻患者禁用。阿司咪唑与特非那定可引起尖端扭转性心律失常。息斯敏事件:息斯敏(Hismanal),于无镇静作用抗过敏,特别适用于从事驾驶和高空作业工作的人群。1998年1月,英国西部地区药物不良反应报告中心在发布的第26号公报中指出:“Janssen(杨森)公司的非处方药阿司咪唑(Astemizole,Hismanal)的不良反应有头痛、抑郁、定向力障碍、复视、鼻出血、恶心与呕吐、腹泻、扩散性荨麻疹、月经周期变动、膀胱机能障碍、尿排出量减少以及慢性治疗时出现体重增加;由于阿司咪唑在体内的半衰期很长,摄入后可在体内滞留7个月,孕妇摄入后是否可能危及胎儿尚我国山东省和河南省的两家基层医院就先后于1991年和1992年报道了息斯敏导致药物性皮炎和诱发心绞痛的不良反应病例。1992年初,英国宣传媒体大量报道了息斯敏和特非那定引起心脏病的事件,并由此使许多国家强调了对说明书和产品包装上新警告的要求。同年,英国药物安全性委员会(CSM)共收到了94份有关组胺H1-受体阻断药息斯敏的不良心血管反应报告,其中3份与严重的室性心律不齐有关,包括3份猝死和3份其它死亡的报告,反复警告使用息斯敏不要超过推荐剂量,并且不要与红霉素和酮康唑合用。
1992年1月1日至1996年9月30日,英国科学家就“无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐”进行研究结果表明,无镇静作用的抗组胺药能关闭心肌的钾离子通道并延长其动作电位,使心电图QT周期延长,导致室性心律不齐。在5种无镇静作用的抗组胺药(阿伐斯汀、息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪)中,用药与未用药人群息斯敏诱发心律不齐的相对危险率最高,而且其代谢物对心脏仍有影响。实验还显示,50岁以上的用药者发生室性心律不齐的概率是年轻人的6倍。
英国药品管理局指示息斯敏在英国仅供处方用,非处方药配方禁止上市。
1999年,Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消其抗组胺药息斯敏(Astemizole,Hismanal)。美国食品与药品管理局(FDA)支持杨森公司撤消息斯敏的决定。
息斯敏于1998年上市,该药的主要问题是代谢阿司咪唑的酶可被许多其它药物,包括一些常用的抗生素和抗抑郁药所阻断,导致阿司咪唑的血浆水平升高和增加QT间期延长风险;阿司咪唑也禁用于肝病患者;不良反应的发生不存在种族差异性。
说明书的修改
2004年2月13日,国家药监局批准西安杨森关于修改息斯敏说明书的申请,其中对适应症、剂量、适用人群等处作大幅改动。在息斯敏的旧版说明书中,该药的适用症为“治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应的症状及体征”,服用者“每日最大剂量10毫克”(1片),并未限定适用人群。说明书修订后,息斯敏仅能治疗“季节性过敏性鼻炎”,12岁以下儿童不在适用人群中出现,用量改为“每日3次,每次1片(3毫克)”,并明确“禁忌超剂量服用”。但不容忽略的事实是,息斯敏被超过适用人群的病者,超使用范围、超剂量地使用了16年。(二)H2受体阻断药以含有甲硫乙胍的侧链代替H1受体阻断药的乙基胺链获得有选择性的H2受体阻断药。西咪替丁cimetidine,甲氰咪胍雷尼替丁ranitidine,甲硝呋胍法莫替丁famotidine,尼扎替丁nizatidine,罗沙替丁roxatidine【药理作用】1.本类药物竞争性拮抗H2受体,能抑制组胺引起的胃酸分泌,对五肽胃泌素,M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌也有抑制作用。↓胃酸作用的比较:西咪替丁<雷尼替丁、尼扎替丁<法莫替丁
2.其他作用:1)对抗组胺对心脏的正性肌力、正性频率作用;部分对抗组胺的舒血管及降压作用;
2)调节免疫作用(阻断T细胞上的H2受体)【临床应用】1.消化性溃疡:对十二指肠溃疡的疗效优于胃溃疡,疗程4-6W能明显促进溃疡面愈合,疗程不宜过短,否则易复发或反跳。2.其他:反流性食道炎、卓艾综合征、胃肠吻合口溃疡及其他胃酸分泌过多性疾病.【不良反应】不良反应少,长期服用耐受
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