粘膜给药课件

口腔、鼻腔与直肠给药新剂型粘膜给药系统概述粘膜(MucosalMembranes)给药新剂型分类：口腔、鼻腔、直肠、眼部和阴道粘膜给药特点：避免首过效应，提高生物利用度；方法简便，顺应性好；适用口服不稳定、有刺激性药物；靶向性。

粘膜给药研究重点增加药物吸收筛选适当基质，研制粘膜粘附剂

口腔给药新剂型通过口腔(buccal)粘膜吸收发挥局部或全身作用的制剂硝酸甘油舌下给药意可贴（醋酸地塞米松口腔粘附片）

国内首创的生物粘附与片剂涂膜技术的结合，并成功地进行了产业化（深圳太太药业股份公司），带来了较大的经济效益1.

定位给药，提高病灶部位的药物浓度；

2.

局部延迟给药，延长给药时间，减轻口腔溃疡带来的持续疼痛；

3.

采用生物溶蚀性辅料，含药制剂可逐渐溶蚀直至完全消失（由于吞咽而进入消化道），使用方便。口腔粘膜生理特点结构：表皮层、固有层和基底层口腔粘膜各部位的上皮细胞面积、厚度和角质化程度不同，决定了各种口腔粘膜对药物的透过性差异。舌下和部分齿龈的粘膜比较薄，且舌下粘膜未角质化，同时，因为这些部位血流丰富．是方便给药的主要部位。吸收机制被动扩散：非离子型药物，药物分子的理化性质、制剂中辅料的理化性质和口腔粘膜的生理特性都会影响药物的跨膜转运速率。主动转运：通过口腔膜中特殊载体转运而吸收

影响吸收的因素(1)药物的理化性质：药物分子大小、脂溶性（油/水分配系数40-2000）、离子化程度影响吸收的因素(2)口腔粘膜生理屏障因素：包括粘膜层、角质化层、上皮细胞间隙中脂类物质、基底膜和固有层，另外，膜厚度、血流供应状况、血管／淋巴管转运、细胞再生和酶含量都将影响药物经口腔粘膜吸收进入体循环的速率和程度。影响吸收的因素(3)唾液分泌和口腔运动：唾液分泌量过多时，大量药物吞咽入胃肠道，不能达到口腔粘膜吸收的目的。口腔运动、饮水或进食都可以影响药物的粘膜吸收。用药要求使用方便，容易给药和无口腔异物感等特点。片子直径为5～8ｍｍ；厚度限于1-4毫米；形状椭圆形或圆形。制剂在粘膜上保留足够长的时间。

生物粘附剂粘附强度实验方法生物粘附强度必须合适，太大会对粘膜造成损害，太小则易脱落，影响药物的释放和吸收。影响生物粘附力的大小有粘膜因素和处方因素。生物粘附（bioadhesion)强度研究方法:体外法和体内法。体外法生物粘附强度的体外测定通常采用90°或180°的剥离实验，直接用剥离力的大小来评价粘贴力。体内法更准确地反映药物制剂在给药部位的粘附情况，进行体内实验。直接将制剂粘贴在用药部位观察驻留时间。实验表明体内、体外法相关性并不是很好。但由于体外粘附强度实验的简单、方便，体外法仍被广泛用于制剂粘附强度的初步判断。体内法辅料的选择

口腔粘附基质的选择

口腔粘附制剂技术研究的关键是选择合适的基质。要求基质形态变化适宜，对粘膜有比较强的粘附力、组织相容性及血液相容性好、无毒性、无刺激性(包括不刺激唾液的分泌)并能控制药物的释放。

辅料的选择生物粘附基质：常用卡波姆(聚羧乙烯，CVP)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)等化学促渗剂(1)螯合剂：如ＥＤＴＡ，水杨酸钠；(2)表面活性剂：如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯十二烷基酯；(3)胆盐，如脱氧胆酸钠；(4)脂肪酸，如油酸；(5)非表面活性剂，如月桂氮卓酮。口腔给药新剂型

目前，已上市的口腔给药新剂型主要有普通舌下片、舌下粘附片、舌下贴膜、舌下喷雾剂、咀嚼片、口嚼胶剂等。正在不断开发的还有口腔控释贴片和口腔缓释膜剂等。鼻腔给药新剂型

经鼻（nasal）粘膜吸收而发挥全身或局部治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统

鼻腔粘膜生理特征和吸收过程

一)

鼻腔粘膜的生理特征鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，药物经鼻腔毛细血管吸收后，直接进人体循环，而不经过门—肝系统，避免了肝脏的首过效应，因而，是药物吸收的良好部位。鼻腔上部的粘膜血管密集，是药物吸收的主要区域。

鼻腔粘膜生理特征和吸收过程二)

药物吸收过程：被动吸收过程，Mr<1000的药物，脂溶性药物容易被吸收。适于在胃肠道中难吸收和容易被破坏的药物。

鼻腔给药系统特殊性纤毛毒性鼻腔纤毛毒性是影响鼻腔给药的重要因素。这种影响决定了病人对药物的接受程度和鼻腔给药的成效。鼻粘膜毒性筛选出不具纤毛毒性、不损害患者的呼吸保护功能的制剂处方。

影响鼻粘膜吸收的因素

鼻腔生理结构：机械屏障（鼻粘膜厚度，水溶性细胞间隙、粘膜的脂质双分子层结构等组织学特性）。药物因素：脂溶性、Mr、溶液pH。影响鼻粘膜吸收的因素药物脂溶性：脂溶性大的药物易于吸收药物的Mr：药物Mr越大，亲水性越强，越不易被吸收。Mr＜1000的药物鼻腔给药后，生物利用度较高，而Mr＞1000的药物吸收差。溶液pH：对表皮细胞吸收能力的影响和对药物解离的影响

鼻粘膜渗透促进剂对大分子药物，如多肽和蛋白质类药物选用适当的渗透促进剂，促进药物吸收。鼻粘膜渗透促进剂，主要有胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂等。作用机制：①在膜上与糖蛋白结合，引起磷脂膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；②降低鼻粘膜粘度；③加入酶抑制剂，减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白类药物的降解。

鼻腔给药类型鼻腔给药剂型主要有滴鼻剂、气雾剂、（喷雾剂）、粉末制剂、微球和凝胶制剂。

鼻腔给药类型滴鼻剂：滴鼻剂因制备简便，不需用加压闭门，仍是一种常用的鼻腔给药剂型

鼻腔给药类型喷雾剂：喷雾剂比滴鼻剂吸收快，生物利用度比滴鼻剂高2—3倍，对鼻粘膜引起的病理变化少。鼻腔给药类型粉末制剂：将胰岛素在水中溶解后，加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷冻干燥后，加入微晶纤维素、制成的胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好。

鼻腔给药类型微球制剂：药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可以延缓药物释放；微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触时间，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的。鼻腔给药类型凝胶制剂：用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成的亲水凝胶可以作为研制鼻腔给药新剂型的理想的高分子材料，它可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高生物利用度。

直肠给药新剂型

直肠（rectal）给药将药物制剂注入或塞入直肠或乙状结肠内“药物经肠壁周围丰富的血管、淋巴管进入体循环"从而发挥局部或全身治疗作用直肠给药剂型主要包括直肠栓剂和直肠保留灌肠液。特别适用于首过效应大的药物，如吗啡、利多卡因、普萘洛尔等，经直肠给药生物利用度高。特点直肠给药具有操作简单，适应症范围广泛，疗效可靠，无创伤性给药等多种优势；但存在局部的刺激性直肠粘膜生理解剖和吸收特点

解剖学特点：直肠长度为10-15cm，表面无绒毛，皱纵少，表面积小。直肠分泌液pH值为7-8。直肠平均温度为36.9度。与直肠相连有上直肠静脉、中直肠静脉和下直肠静脉，见图直肠粘膜的吸收特点通过粘膜吸收后，传输途径有三:其一：由直肠中静脉、下静脉和肛门静脉直接吸收入循环，占吸收药物的50~70%“因不经过肝脏从而避免了肝脏的首过效应；其二：由直肠上静脉经进入肝脏，代谢后再参与大循环；其三：直肠淋巴系统吸收部分药物，但因淋巴流量很低，故经其吸收的药量实际上很少。三条途径均不经过胃和小肠用药要求

对胃肠道有刺激性，在胃中不稳定或有明显的肝脏首过效应的药物，可以考虑制成栓剂直肠给药。但难溶性药物，在直肠粘液中呈离子型的药物不宜直肠给药。用药要求制成的直肠栓剂应对直肠无刺激性，即药物和栓剂基质对粘膜无刺激性，长期用药，不引起粘膜上皮细胞组织形态的变化。栓剂的大小和形状应适度，病人易于接受。同时，在室温条件下保持稳定，不软化，不脆裂，有一定的溶解度和释药速率。影响直肠吸收的因素

直肠吸收的影响因素较多，主要的影响因素包括药物的理化性质，直肠生理特性和栓剂基质等方面。

影响直肠吸收的因素（一）药物的理化性质1、溶解度2、脂溶性和离解度3、粒径影响直肠吸收的因素（二）生理因素：由直肠中各种静脉分布特性，决定性剂放置部位差异引起的生物利用度差异，为避免肝脏的首过效应，一股应塞在距肛门口约2cm处。影响直肠吸收的因素（三）基质的影响：渗透促进剂增加药物的直肠吸收。离子型表面活性剂和络合剂对粘膜毒性大，一般不采用。非离子型表面活性剂作为直肠渗透促进剂，改善基质对表皮的润湿和药物与粘膜表面的接触，有利于药物的直肠吸收。脂类化合物可以作为安全的渗透促进剂。直肠给药类型

栓剂的种类繁多，除了常用的普通栓剂外，尚有以速释为目的中空栓剂和泡腾栓剂，以缓释为目的的渗透泵栓剂、微囊栓剂和凝胶栓剂，既有速释又有缓释的双层栓剂，或加入渗透促进剂或阻滞剂的多种形式的栓剂。直肠给药类型普通栓剂：多用作全身治疗。如抗抑郁药、镇痛药、抗心率失常药、止吐药、抗肿瘤药、抗生素和几种麻醉药。直肠给药类型中空栓剂：它可以达到快速释药的目的，其中间空心部分可填充各种不同类型的固体或液体药物，溶出速率比普通栓剂快，溶出量多。直肠给药类型双层栓剂：双层栓剂能适应临床治疗疾病的需要或不同性质药物的要求。双层栓剂一般有两种：一种是内外层含不同药物的栓剂，另一种是上下两层，下半部用水溶性基层，使用时可达到速效的目的，上半部用脂溶性基质，起缓释作用。还有一种上半部为空白基质，这样，可以阻止药物向上扩散，减少药物经上直肠静脉的吸收，提高生物利用度。直肠给