药物代谢课件

二、还原反应（reduction）1.羰基的还原2.羟基的还原3.硝基的还原4.偶氮化合物的还原还原机制：FADH2（还原型黄素腺嘌呤二核苷酸）；细胞色素P450.1.羰基的还原羟乙基环己脲醋酸环己脲2.羟基的还原Cl3C—CH(OH)2Cl3C—CH2OH水合氯醛三氯乙醇3.硝基的还原氯霉素R－NO2R－NOR.NＨ2R-NＨ-OH氨基衍生物4.偶氮化合物的还原磺胺（对氨基苯磺酰胺）百浪多息三、水解反应(hydrolysis)1.酯的水解

2.酰胺的水解酰胺的水解扑热息痛（对乙酰氨基酚）非那西丁结合反应（Ⅱ相反应）原型药物或经第一相反应后产生的代谢物含有极性功能基团（如羟基、氨基、硝基和羧基等），和体内内源物质发生偶联或结合成各种结合物。结合反应一般被认为是药物在体内的灭活过程，故又称“解毒反应”，生成的结合物通常没有活性，极性较大，易于机体排出。近年来发现一些结合反应会产生有肝毒性的活性代谢物。如，异烟肼的乙酰化结合反应，生成乙酰肼。结合反应葡萄糖醛酸结合反应硫酸结合氨基酸结合谷胱甘肽或巯基尿酸结合乙酰化结合甲基化结合1.葡萄糖醛酸结合反应pKa=3.2半缩醛环状无活性易溶于水GlucuronicAcid与含有-OH,-COOH,-NH,-SH基团的化合物结合葡萄糖醛酸（GA），尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）分为醚型、酯型和N型的结合醚型葡萄糖醛酸结合物氯霉素葡萄糖醛酸结合物吗啡葡萄糖醛酸结合物药物结构中羟基和GA结合。GAGA酯型葡萄糖醛酸结合物吲哚美辛葡萄糖醛酸结合物GAN-和S-葡萄糖醛酸结合物稳定性差，这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合。丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷磺胺-N-葡萄糖醛酸苷GAGA形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄；当结合物分子量大于300时，主要经胆汁排泄；在肠内易被水解，经肠壁重新吸收，形成肠肝循环。当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，会导致药物积蓄而产生毒副反应。2.硫酸结合硫酸结合的反应机制类似于GA，先由ATP和硫酸根离子在Mg2+和酶的参与下，反应生成硫酸的活性供体腺苷-5磷酸硫酸酯（APS）或磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS），然后在有合适的转移酶（磺基转移酶）存在时，硫酸基就能和药物结构中的功能基团结合生成硫酸结合物。硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。与羟基结合的物质称为硫酸酯，与氨基结合的物质称为氨基磺酸酯。羟基结合（对乙酰氨基酚）氨基结合（苯胺）硫酸酯氨基磺酸酯3.氨基酸结合含有羧基的化合物与氨基结合的反应。但有些羧基化合物也常不结合以原型排泄。若药物或代谢物量过多易产生饱和现象。水杨酸与甘氨酸的结合反应辅酶A和ATP氨基酸结合的基础物质与动物种类氨基酸动物种类基质的羧酸甘氨酸谷氨酰胺牛磺酸鸟氨酸谷氨酸天冬氨酸丙氨酸组胺哺乳类除灵长类的哺乳类灵长类哺乳类、鸽子鸟大蝙蝠大鼠小鼠、大鼠非洲蝙蝠芳香族酸，多环酸，芳香醋酸芳香醋酸芳香醋酸芳香醋酸芳香族酸，芳香醋酸安息香酸a,P-DDAP,P′-DDA安息香酸4.醋酸结合（乙酰化结合）乙酰化磺胺嘧啶药物中氨基乙酰化反应最多，其中芳胺基更易乙酰化，脂肪族氨基、肼基、磺酰胺基也能被乙酰化。乙酰化反应是由CoA通过它的游离巯基与活性型的羧酸反应生成乙酰CoA衍生物，然后把乙酰基转移到合适的受体上。磺胺噻唑磺胺类药物N4-乙酰化后的衍生物溶解度降低，易在肾析出结晶，引起肾结石。乙酰化磺胺噻唑5.甲基化结合一般甲基化后生成物极性变小，药物的排泄困难。甲基化分为N-甲基化、O-甲基化和S-甲基化。6.谷胱甘肽或巯基尿酸结合白消安结合反应受谷胱甘肽结合的药物是亲电子性:亲电子化合物（环氧化物）、芳香化合物、亚硝酸酯，烯烃等的未变化物或代谢物，往往有强烈的毒性或致癌性，这些化合物被谷胱甘肽结合后排泄，这对机体是一种主要的防御机制。第四节药物代谢与药理活性的关系代谢使药物失去活性。代谢使药物降低活性。代谢使药物活性增强。代谢使药理作用激活。治疗震颤麻痹药左旋多巴，代谢产物多巴胺（进入脑，被黑质神经细胞或其他神经细胞摄取，在多巴脱羧酶的作用下，脱去一个羧基），发挥治疗作用。前体药物设计原理。代谢产生毒性代谢物。一、代谢使药物失去或降低药理活性氯丙嗪：代谢时N-脱甲基化后生成去甲基氯丙嗪。尼群地平：经肝脏代谢，生成5个代谢物的活性低于母核化合物的1000倍。雌二醇：在肝脏中与葡糖醛酸苷或硫酸酯结合而失活。(乙炔雌二醇肝脏灭活率低)扑米酮：代谢物为苯巴比妥。而苯巴比妥诱导肝微粒体中氧化酶活性，使氧化加速进行，排泄慢易蓄积中毒。二、代谢使药物的代谢物具有药理活性或活性增强硝酸异山梨酯：体内酶解后生成的代谢物5-单硝酸异山梨酯和2-单硝酸异山梨酯药理活性比硝酸异山梨酯强。贝诺酯：非甾体抗风湿、解热镇痛药。由阿司匹林和对乙酰氨基酚以酯键结合的中性化合物，口服后水解为上两种药物，阿司匹林进一步水解为水杨酸。别嘌醇：抗痛风药。代谢物为别黄嘌呤，母核及代谢物均可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸合成减少。三、代谢产生毒性代谢物