甾体药物化学基础课件

甾体药物化学基础

甾体激素又称为类固醇激素（英语名称为Steroidhormone），是指分子结构中含有甾体母核的激素类药物。在维持生命、调节性功能，对机体发展、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。在药物家族中，甾体激素药物是仅次于抗生素的第二大类药物。抗生素和甾体药物的发现及成功合成被誉为半个世纪来医药工业取得最引人注目的两大进展。首先值得指出的是我国著名的有机化学家----黄鸣龙，作为中国甾体医药工业的奠基人为我国甾体药物工业的建立以及科技人才的培养做出了突出贡献。正是由于黄鸣龙、廖清江、周维善、韩广甸老一辈化学家的努力，使得我国逐渐形成以天津药业、仙琚制药为支柱的甾体医药工业体系。时至今日，天津药业的倍他米松、地塞米松工艺仍然作为民族企业的骄傲遥遥领先于其他国家水平。一.甾体药物的结构与分类1.甾体化合物的基本结构甾体药物的基本碳架具有一个环戊烷骈多氢菲的母核和三个侧链。“甾”字形象地表示了该类化合物的结构特征，即表示在含有四个稠合环“田”字上面连有三个侧链“巛”。一般说来其中两个是角甲基，另一个为含不同碳原子数的碳链。

2.甾体药物的分类肾上腺皮质激素和性激素两大类。性激素又分雄性激素及蛋白同化激素、孕激素、雌激素等。2.1肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素刺激所产生的一类激素。按其生理功能分为糖皮质激素（影响体内糖代谢）和盐皮质激素（影响体内水盐代谢）。肾上腺皮质激素分泌失常，将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症。中国药典收载的有：氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙等。结构特点为：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮；

C17，有α-醇酮基，并多数为α-羟基；C10、C13，有角甲基；C11，有羟基或酮基；其它，有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。2.2雄性激素及蛋白同化激素雄性激素是维持雄性生殖器的发育及促进第二性征发育的物质，临床上用于内源性激素分泌不足的补充疗法。中国药典收载的有：丙酸睾酮、十一酸睾酮、甲睾酮等。许多雄性激素如睾酮及其衍生物除了具有雄性激素的生理活性外，还具有一定程度的蛋白同化作用，为了分开这两种生理活性，以减少药物的不必要的雄性激素药理作用，化学家们对已知的雄性激素进行了结构改造，以得出促蛋白同化作用很强的甾体药物----蛋白同化激素。其具有如下生理活性：能够氮在体内组织的滞留作用，能够促进新陈代谢的合成作用，有利于新陈代谢平稳地恢复，有利于蛋白质的同化和储存，能够促进机体组织和肌肉的生长，使病人体力增加，体重增强，从而加速恢复健康。中国药典收载的有：苯丙酸诺龙、司坦唑醇等。

雄性激素及蛋白同化激素基本结构如下：

结构特点为：雄性激素母核具有19个C原子；蛋白同化激素母核具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环，具有Δ4-3-酮；C17，无侧链，多数是一个β-羟基，有些是它形成的酯，有些具有α-甲基。2.3孕激素孕激素又称黄体激素：由卵巢的黄本分泌的产生，主要是黄体酮（又称为孕酮）。具有促进子宫及乳腺发育，防止流产等作用。中国药典收载的有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮原料等。孕激素的基本结构和代表药物分别如下：结构特点为：有21个C原子；A环，具有Δ4-3-酮；

C17，有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、己酸等形成酯（如：醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它，有些具有Δ6，6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。2.4雌激素雌激素由卵巢分泌，包括雌酮、雌二醇和雌三醇。具有促进性性器官发育、排卵，以及促进第二性征发育等功能。临床用于缺乏症、性周期障碍、避孕和癌症的治疗。中国药典收载的有：雌二醇、炔雌醚，苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇等。

雌激素的基本结构和代表药物分别如下：结构特点为：具有18个C原子；

A环，为苯环；C3有酚羟基，有些形成酯或醚；C10，无角甲基；C17，有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，有些具有乙炔基。二.甾体药物的构效关系1.皮质激素药物的构效关系经过50多年来对天然皮质激素（氢化可的松）结构的改造与构效关系的研究，人们逐步掌握了分支结构与抗炎作用的关系，其基本规律如下：①11β羟基或11酮基以及17α羟基的存在可以促进药物的消炎作用。如氢化可的松等；②引入△1烯键可增强抗炎作用，并可减轻钠潴留的副作用。如泼尼松龙等系列产品；③对17α羟基进行丁酸酯化、戊酸酯化可以增加药物对皮肤的渗透性及滞留性，并兼具收缩毛细血管的活性，从而达到对皮肤病疗效持久、并无全身不良反应的目的。如我们最近研制的丁酸氢化可的松和甲强龙醋丙酯等；④在C16处引入α或β甲基，均能增强抗炎作用。如地塞米松和倍他米松等；⑤在C16处引入α羟基能增强糖代谢作用，且有助于排除钠盐。在16α、17α羟基缩丙酮化能进一步提高抗炎作用。如16α羟基-泼尼松龙、环索奈德、布地奈德的系列产品；⑥引入6α甲基能提高抗炎作用，降低钠盐潴留作用。如6α甲基强的松龙等；⑦引入9α氟能增强糖代谢与电解质的代谢作用，但也增大了钠潴留的副作用。如醋酸对氟美松等；可采用引入6α甲基、16α羟基或16α甲基后能抵消引入9α氟带来的副作用。如去炎舒松等；⑧C21处的羟基酯化后，能延长药效。如醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松龙等。2.雄激素和蛋白同化激素的构效关系①C17处的羟基酯化后，可以延长药效。如丙酸睾酮、十一酸睾酮等；②引入4位羟基或卤素（多数为氯），可降低雄性激素作用，而增强蛋白同化作用。如4-羟基睾酮、4-羟基甲睾酮、4-氯美雄酮等；③4烯被饱和后，可降低雄性激素作用，而增强蛋白同化作用。如雄诺龙、美雄诺龙等；④引入2α甲基后，可增强蛋白同化作用。如屈他雄酮、甲基屈他雄酮等；⑤19去甲基后，可降低雄性激素作用，而增强蛋白同化作用。如苯丙酸诺龙等；⑥引入杂环化合物，可增强药物与受体的结合，从而促进蛋白同化作用。如康复龙、司坦唑醇等；⑦C17羟基α位引入甲基，可增大易代谢部位（-OH）的空间位阻，延长药物半衰期。如甲睾酮等；⑧引入△1烯键，可以明显降低雄性化作用。如大力补等。4.雌激素的构效关系雌激素中最具代表性的有雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇等。由于天然雌激素如雌二醇等在体内容易被代谢，常采用在C17位引入乙炔基或将羟基酯化的方式来延长半衰期，促使口服有效。了解上述构效关系，可以帮助合成人员在已知甾体药物的基础上进行有目的结构改造，用以制备药效专一性更强、副作用很低的激素衍生物。三.甾体资源及其利用目前绝大多数的甾体激素药物都是采用半合成方式利用自然界存在的具有甾核的物质进行化学合成并且有些结合微生物转化技术得到的。（左炔诺孕酮等很少的品种采用全合成方式制备）1.自然界可以利用的甾体资源主要有以下原料：①目前，能提取甾体激素药物的植物皂素主要有三大类--即薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素，尤以薯蓣皂素为主。世界上生产皂素的主要国家有中国、墨西哥、印度、新加坡等四国。由于能提取皂素的药源植物对地理位置要求较高，使得其在全世界分布范围不广。这一有利条件促使我国成为世界上主要的甾体激素药物生产国和出口大国。②来源于油脂化工的副产品—甾醇。利用乙醇或汽油在油脂化工的副产物中进行提取，再利用微生物发酵切除其长链支链制备4-雄烯二酮，脱氢后得到1，4雄烯二酮，之后再用于合成各种甾体激素药物。在国外由于皂素资源匮乏，其甾体药物的生产主要采用甾醇工艺。而且这一工艺在国内也由于近年来皂素的供不应求以及在环保要求逐步提高时皂素产能日益减少等原因引起激素生产厂家的重视。根据天药股份公开的材料，当皂素成本在25万元/吨时，天药独有的甾醇工艺将表现出成本优势。目前皂素价格已经一路飙升至350元/kg，该工艺给天药带来了极大的原料成本优势。2.甾体资源的利用要物尽其用以上这些天然甾体资源都有角甲基、四个碳环，其构型符合甾体药物的要求，并且经由它们制得的中间体大都具有光学活性，这些都符合半合成制备甾体药物的条件。但这些甾体资源也存在自身的结构特质，这也为如何选择合适的甾体资源来制备目的物提出了要求：①薯蓣皂素由于其甾核具有5烯3β羟基的结构，从而更适合制备具有4烯3酮结构的甾体药物。如氢化