制药工艺用水系统

制药工艺用水系统2023/7/91第1页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水、注射用水系统工作原理概述纯化水、注射用水系统验证依据纯化水、注射用水系统验证(纯蒸汽的制备过程与用蒸馏制备注射用水的过程相同，可使用同一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨论。)2023/7/92第2页，课件共103页，创作于2023年2月源水纯化的意义为什么要纯化源水虽然看起来很纯净，它依然存在着很多可变因素季节的变化会对水产生影响一些地区的水质非常差必须除去水中的杂质以防止产品污染控制微生物以避免污染产品2023/7/93第3页，课件共103页，创作于2023年2月悬浮物(TSS)死的物质活的东西无机物－泥土砂字铁锈有机物－植物动物病毒－细菌Funghi－真菌溶解物(TDS)无机物(Salts盐)有机物(DOC)硬度－Ca+Mg中性盐腐败植物动物热源重金属CWK－矿物油水中需除去的物质水中杂质的组成：(悬浮物TSS/溶解物TDS)2023/7/94第4页，课件共103页，创作于2023年2月膜分离技术选用

0.0010.010.1110100um离子高聚物微粒细粒粗粒颗粒大小分离方法微滤常规过滤超滤反渗透电渗析糖病毒胶体物质溶解盐热源细菌光学纤维观察肉眼可见各种去除颗粒直径及对应分离工艺2023/7/95第5页，课件共103页，创作于2023年2月工艺用水的种类与法规规定工艺用水的种类按药典分为三类，其微生物要求：饮用水符合环境卫生要求，无大肠杆菌，菌落数＜500CFU/ml；纯化水既符合饮用水的要求，又符合药典指标要求;

菌落数＜100CFU/ml）；注射用水符合药典的要求，菌落数＜10CFU/100ml）；纯蒸汽：纯蒸汽冷凝水应符合药典注射用水标准

1）需进入无菌作业区物料、容器、设备、无菌衣或其他物品

2）培养基的湿热灭菌2023/7/96第6页，课件共103页，创作于2023年2月生产用水关键参数的设置Designcondition设计条件Normaloperatingrange正常运行范围Allowableoperatingrange允许运行范围电导率＜0.5μs/cm电导率＜1.3μs/cm电导率＜1.1μs/cmAlertlimit警戒限度

Actionlimit纠正偏差限度2023/7/97第7页，课件共103页，创作于2023年2月工艺用水系统的关键参数关键参数的关系（三个标准的比较），应注意到：警戒和纠正偏差限度与工艺参数和产品标准的区别，警戒和纠正偏差限度只适用于工艺用水系统的运行监控；警戒标准和纠正偏差限度只能建立在工艺和产品质量标准内范围之内；超出警戒和纠正偏差限度不等于系统已危及产品质量。验证标准（设计条件－URS）运行标准(正常操作参数)法定标准(最大可允许参数)纠正偏差限度(ActionLimit)报警条件(AlertLimit)2023/7/98第8页，课件共103页，创作于2023年2月

设计范围和常规操作范围设计参数(验证标准)：设计者选定的参数的精度范围。如纯化水电导0.5µs/cm，以水源水质特性及用水要求为依据，应考虑源水一年甚至数年的水质数据。正常操作参数(运行标准)：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如纯化水电导1.1µs/cm。最大可允许参数(法定标准)：生产者/操作者最大可允许的参数。如纯化水电导1.3µs/cm。同时需要建立警戒标准(ActionLimit)和纠偏限度标准(AlertLimit)，通常要注意：警戒和纠正偏差限度应来源于验证的性能确认PQ工艺用水系统的关键参数2023/7/99第9页，课件共103页，创作于2023年2月工艺用水系统处理流程前处理系统：物理方法、化学方法和电化学等方法；

脱盐系统：电渗析、反渗透、离子交换等；后处理系统：一般包括用终端离子交换去除离子痕菌、臭氧杀菌、超过滤、微孔过滤等；循环系统(分配系统)2023/7/910第10页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水制备——流程图饮用水原水泵石英砂过滤器活性碳过滤器5um保安过滤一级RO二级RO高压泵中间水箱纯化水箱紫外杀菌除菌过滤使用点1使用点2使用点3絮凝剂阻诟剂2023/7/911第11页，课件共103页，创作于2023年2月原料水(饮用水)预处理原料水必须符合国家的饮用水标准。目的：去除原水中的悬浮物、胶体、微生物；去除原水中过高的浊度和硬度。工艺用水的制备(源水预处理)物理方法：澄清、沙滤、活性碳(除氯离子)化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：电凝聚2023/7/912第12页，课件共103页，创作于2023年2月电解质各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电阻率为18.2兆欧.厘米（0.055µS/cm)；

水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。溶解气体水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量；工艺用水的制备(源水预处理)2023/7/913第13页，课件共103页，创作于2023年2月有机物有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量；悬浮颗粒泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；微生物包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。水中的微生物具有个体非常微小、种类繁杂、分布广、繁殖快、容易发生变异等特点，并且条件适当时它们就会在离子交换树脂、活性炭、贮水罐以及各种阀门与管道中高速繁殖。工艺用水的制备(源水预处理)2023/7/914第14页，课件共103页，创作于2023年2月原水中悬浮物含量较高的需设砂滤（多介质）；原水中硬度较高时，需增加软化工序；原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭；

原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、反渗透的影响，需加氧化－还原（NaHSO3)原水中CO2含量高时，需采用脱气装置

。对含细菌多的原水需采用加氯或紫外灯或臭氧杀菌。

预处理系统2023/7/915第15页，课件共103页，创作于2023年2月进源水水封至下水道水维持循环到水软化器和去离子器

预处理简明流程图筒式过滤器孔径：5微米活性碳过滤器喷淋器缓冲罐空气隔断至地漏离心泵空气过滤器浮动控制阀沙滤器去离子器的过剩水再循环预处理系统2023/7/916第16页，课件共103页，创作于2023年2月盐水罐盐水进“硬”水沸石水软化器交换用钠交换Ca和Mg地漏“软”水至渗析器旁路阀

水软化器

–

简明工作流程预处理系统2023/7/917第17页，课件共103页，创作于2023年2月预处理系统砂滤工艺源水中的固体物质进入过滤器的上层滤料形成的微小空隙时，因受到机械阻挠和吸附作用，被滤料截留在过滤层的表面。悬浮颗粒泥砂、管道残渣和凝胶→有机物或无机物结果：堵塞RO，干扰控制阀和仪表操作测试：可用浊度法2023/7/918第18页，课件共103页，创作于2023年2月预处理系统活性炭处理含有大量的微孔：2x10－3～2x10－5um巨大的比表面积500～2000m2/g极大的物理吸附作用:与孔径大小有关2023/7/919第19页，课件共103页，创作于2023年2月预处理系统活性炭过滤的作用：去掉水中的自由氯和有机物，保护离子交换树脂和反渗透装置特点：是微生物生长的“温床”控制措施：保持合适的压力和流速经常反洗巴氏消毒定期更换2023/7/920第20页，课件共103页，创作于2023年2月预处理系统离子交换法用离子交换树脂上的离子和水中的离子进行交换而除去水中有害离子的方法。根据离子交换的深度可以制取脱盐水、纯水和高纯化水。2023/7/921第21页，课件共103页，创作于2023年2月阳离子柱阴离子柱卫生泵出口或储存.臭氧发生器紫外装置HClNaOH洗出液进行中和处理“漏斗”装置至下水道

排水管来自水软化器水必须保持循环状态

典型的去离子（交换）装置示意图123456123456回到去离子装置5µm过滤装置

1µm过滤装置预处理系统2023/7/922第22页，课件共103页，创作于2023年2月预处理系统脱盐设备的配备：去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；若采用反渗透装置，其进口处需安装3~5μm过滤器；通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设3~5μm滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器应设置压差表；通过混床的纯化水可保持循环流动，使水质稳定，循环管线上应设电导仪。2023/7/923第23页，课件共103页，创作于2023年2月脱盐设备预处理系统2023/7/924第24页，课件共103页，创作于2023年2月纯化系统

工艺二级反渗透一级反渗透＋树脂树脂超滤蒸馏……2023/7/925第25页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水系统流程EDI技术：电导率<0.1µS/cm，TOC<50ppb，细菌总数<10cfu。符合美国药典注射用水要求。EDI技术保持了离子交换混床对水中离子去除能力强的优点，同时又克服了传统离子交换混床大量使用酸碱再生，腐蚀严重的缺点；传统处理工艺原水预处理阳/阴床混床现代处理工艺最新处理工艺纯化水原水预处理一级反渗透二级反渗透纯化水原水预处理一级反渗透纯化水电混床(EDI)消耗大量酸碱、严重污染环境对有机离子处理能力强同时强化有机离子和无机离子的处理能力2023/7/926第26页，课件共103页，创作于2023年2月BranchBranch二部储罐1µm过滤装置2步反渗透装置

1步透过水一部分作为2步反渗透装置的源水，另一多出的水回到1步储罐.1步未透过浓缩水“漏斗”装置至下水道

2步未透过水回到1步储罐2步反渗透后符合标准的水出水或储存1步储罐

经过软化或去离子的水

水回到1步储罐典型的二级反渗透装置示意图卫生泵1步反渗透装置高压泵2023/7/927第27页，课件共103页，创作于2023年2月源水高压进水加压未透过水半透膜透过水排出或再循环低压纯化水反渗透原理主要去除污染物￠＜1nm的污染物去除率≥90％分子量＞300道尔顿去除率100％反渗透原理有效地去除水中的溶解盐类、胶体、微生物、重金属离子、有机物等；2023/7/928第28页，课件共103页，创作于2023年2月截留效率Ions 离子 95-99%removalTOC 有机物 95-99%removalParticles 颗粒>99%removalMicrobiological微生物>99%removal对于硅和其它带电物的去除率>95%膜容易被污染可有效地去除大部分杂质和污染物2023/7/929第29页，课件共103页，创作于2023年2月反渗透阻垢剂与絮凝剂1）絮凝剂：凝聚水中悬浮物有机物及胶体成较大絮状物使其在多介质过滤器中被过滤掉

。（PAC又称碱式氯化铝，配药浓度1.5%,加药浓度1-20%；PAM即聚丙烯酰胺，作为助凝剂，增加凝聚效果。加入适当的PAC和PAM混合絮凝后能进行有效的接触过滤。）2）阻垢剂：反渗透在运行过程中，浓水中的Ca2+、Mg2+等结垢性离子严重超标，为避免反渗透膜上结垢而影响使用寿命

，投加阻垢剂。主要是分散作用，阻止晶体形成。（PC-191配药浓度10%，加药浓度3ppm）2023/7/930第30页，课件共103页，创作于2023年2月卷式膜元件结构示意图

2023/7/931第31页，课件共103页，创作于2023年2月1）给水PH值：醋酸纤维素膜PH=5-6，芳香聚酰胺膜PH=3-11，复合膜PH=2-11。否则会加速膜的水解和老化，除盐能力降低直至损坏。2）给水温度：温度升高，水粘度降低。11℃升至25℃产水量提高50%，5-8℃时渗透速率最低，30℃以上膜不稳定。卷式复合膜推荐温度10-35℃(25℃)3）运转压力：渗透压力与源水含盐率和水温成正比，与膜无关。复合膜工作压力1.47MPa左右。压力过高，会使膜衰老，压实变形，透水能力衰退；压力过低，产水量降低，盐透过率升高。反渗透装置运行工作条件2023/7/932第32页，课件共103页，创作于2023年2月4）膜组件清洗：A膜组件性能下降因素：化学变化：膜水解，游离氯的作用，强酸强碱使膜溶解等。物理变化：膜的压密化，使透水率下降，除盐率上升。膜污染如结垢，微生物或固体颗粒在膜表面或膜内污染堵塞。B膜清洗

给水低压清洗：用经精密过滤器过滤的二次过滤水做洗净水。化学清洗：根据污染物成分采用不同化学药品清洗。反渗透装置运行工作条件2023/7/933第33页，课件共103页，创作于2023年2月反渗透系统化学清洗的一般方法

清洗原则(当下列情形之一发生时应进行清洗):1在正常压力下如产品水流量降至正常值的10～15%。2为了维持正常的产品水流量，经温度校正后的给水压力增加了10～15%。3产品水质降低10～15%。盐透过率增加10～15%。4使用压力增加10～15%5RO各段间的压差增加明显(也许没有仪表来监测这一迹象)。2023/7/934第34页，课件共103页，创作于2023年2月反渗透膜污染特征及处理方法

污染物一般特征处理方法钙类沉积物(碳酸钙及磷酸钙类，一般发生于系统第二段)脱盐率明显下降系统压降增加系统产水量稍降溶液1清洗系统氧化物(铁、镍、铜等)脱盐率明显下降系统压降明显升高系统产水量明显降低溶液1清洗系统各种胶体(铁、有机物及硅胶体)脱盐率稍有降低系统压降逐渐上升系统产水量逐渐减少溶液2清洗系统硫酸钙(一般发生于系统第二段)脱盐率明显下降系统压降稍有或适度增加系统产水量稍有降低溶液2清洗系统污染严重时溶液3清洗有机物沉积脱盐率可能降低系统压降逐渐升高系统产水量逐渐降低溶液2清洗系统污染严重时用溶液3清洗细菌污染脱盐率可能降低系统压降明显增加系统产水量明显降低依据可能的污染种类选择三种溶液中的一种清洗系统2023/7/935第35页，课件共103页，创作于2023年2月电渗析（ED）和电再生离子交换（EDI）

电渗析是用静电及选择性渗透膜分离浓缩并将离子从水流中冲洗出去。该系统效率低于EDI，因为它不含电离子交换树脂。EDI用离子交换树脂,离子选择性渗透膜和直流电压(电流)来连续去除离子,并且不需对树脂进行化学再生。2023/7/936第36页，课件共103页，创作于2023年2月Advantages

优点Disadvantages

缺点水中的溶解气体：CO2、O2、空气等CO2会消耗阴离子树脂的交换能力ContinuouspurificationNoresinregenerationLowpowerconsumptionHighquality(TypeII)树脂不需再生，耗电量少，产水水质较高CO2andsilicaaffectquality]SomewasteasrejectCO2和硅会影响水质有一些弃水EDI技术2023/7/937第37页，课件共103页，创作于2023年2月EDITechnology

MigrationofIonsinElectricField

离子在电场中的运动_Cathode阴极+Anode阳极Na+Cl-Na

Cl22023/7/938第38页，课件共103页，创作于2023年2月EDITechnology

CationMembrane

阴离子膜CNa+Cl-Anode阳极+Cathode阴极_2023/7/939第39页，课件共103页，创作于2023年2月EDITechnology

AnionMembrane

阳离子膜Anode阳极+Cathode阴极_ACl-Na+2023/7/940第40页，课件共103页，创作于2023年2月EDITechnology

Product&WasteWaterFlowPath

产水和废水的流路ACACCathodeA-AnionMembraneC-CationMembraneNa+Na+Na+Na+H+H+OH-OH-Cl-Na+Product产水+_Cl-Cl-Cl-Cl-2023/7/941第41页，课件共103页，创作于2023年2月EDITechnology:IonExchangeResinsin

ConcentrateChannelsFurtherEnhanceIonTransfer

EDI通道中的离子交换树脂可较大提高离子交换速度ACACCathodeA-AnionMembraneC-CationMembraneNa+Na+Na+Na+H+H+OH-OH-Cl-Na+Product产水+_Cl-Cl-Cl-Cl-2023/7/942第42页，课件共103页，创作于2023年2月注射用水系统注：TOC是对水污染的监控，各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导数据又转换成总有机碳量，TOC控制在较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是验证中将TOC作为验证项目的重要原因。序号项目药典对注射用水的要求蒸馏水装置典型参数中国药典CP美国药典USP欧盟药典EP1电导率N/A1.3μS/cm,25℃≤1.1μS/cm,20℃0.5μS/cm,20℃2微生物≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤1CFU/100ml3内毒素≤0.250EU/ml≤0.250EU/ml≤0.250EU/ml≤0.125EU/ml4总有机碳TOCN/A≤500ppb≤500ppb≤50ppb药典对WFI的要求及蒸馏水机和纯蒸汽发生器水质参数表2023/7/943第43页，课件共103页，创作于2023年2月多效蒸馏水机的主要结构组成蒸馏水机的主要部件有：蒸馏塔，冷凝器、高压水泵、电气控制元器件及计量显示仪器仪表加上机架等；

1、加热室、蒸发室、分离器都安装在一个蒸馏塔内；加热、蒸发、除沫分离热原几个工艺过程在一个腔体内完成；

2、蒸发原理：降膜蒸发与沸腾蒸发之分；

3、热原分离结构（即汽液分离结构）：热原存在于水以及蒸汽和水混合的液(雾)滴中；采用蒸馏法和汽水分离装置除去热原；1）重力分离：利用液滴本身的重力；2）导流板撞击式分离器：当分离要求更高时；3）旋风离心分离器：也是一种重要的汽液分离结构；4）丝网除沫器：惯性碰撞、气体吸附、截留作用以及静电吸附。2023/7/944第44页，课件共103页，创作于2023年2月多效蒸馏水机

多效蒸馏水机的“多效”主要是节能，可将热能多次合理使用。蒸馏水机去除热原的关键部件是汽—水分离器。对蒸馏水机的要求是：①采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；②电抛光(240粒)并作钝化处理；③装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。2023/7/945第45页，课件共103页，创作于2023年2月多效蒸馏

工业蒸汽冷凝水纯化水冷凝器冷却水进口冷却水出口废气排放WFI储罐废水排放纯蒸汽＋蒸馏水去离子水工业蒸汽热交换器1热交换器2热交换器3热交换器4热交换器5纯蒸汽1号柱2号柱3号柱4号柱5号柱流量控制孔2023/7/946第46页，课件共103页，创作于2023年2月多效蒸馏原料水进入蒸发管后，在管内成膜状流动变成蒸气。高速蒸汽进入分离部分，先产生了180°的转向，较大液滴及剩余的原料水抛入到柱底。蒸汽沿导流筒壁上升，然后进入高速螺旋汽液分离装置，使蒸气、水滴和徽粒完全分离。2023/7/947第47页，课件共103页，创作于2023年2月多效蒸馏除热源原理2023/7/948第48页，课件共103页，创作于2023年2月工艺用水的制备(后处理)后处理设备2023/7/949第49页，课件共103页，创作于2023年2月板式换热器一组金属波纹板片，橡胶密封垫和一副框架组成。板片之间构成流道并密封垫密封。冷热流体在密封垫的引导下分别交替地流过各自的流道并通过板片传递热量。清洗：通道的阻力增加,换热效果下降时应清洗。1）反冲洗法：当阻力较轻或阻力突然升高时,从流道的反方向,用高于操作压力1.

5倍的工艺介质反向冲洗。2）手工清洗法：阻力用反冲洗法无法消除,且结垢层很薄时,可用软纤维刷子洗刷,再用0.

2

MPa

的水冲刷干净为止。3）化学清洗法：当结垢层较厚,强度较高,一般采用10%的硝酸、2

%的聚偏磷酸、5

%的乙二胺四乙酸的混合溶液清洗,最后用清水冲洗干净。

2023/7/950第50页，课件共103页，创作于2023年2月紫外线消毒：紫外杀菌速度快、效率高、效果好，一般经3kW的紫外线照射10s后，对水中大肠杆菌的去除率达98％左右；紫外灯激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸

；为保证杀菌效果，要求其紫外线量大于3000μW・s/cm2，灯管寿命一般不短于7000h。臭氧消毒：直接对水系统进行消毒，也可制作臭氧水对储水罐等进行消毒。水系统的消毒2023/7/951第51页，课件共103页，创作于2023年2月臭氧消毒流程图2023/7/952第52页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水/注射用水贮存及分配系统

纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐：保持循环储管和运输管道无死角和盲管：无盲管—3D规则无球阀无玻璃液位计管壁光滑-----贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个输送泵进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.22µm疏水性呼吸器设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器2023/7/953第53页，课件共103页，创作于2023年2月循环系统(分配系统)喷淋球Cartridgefilter1µmAirbreaktodrainOutletsHygienicpumpOptionalin-linefilter0.22µmUVlightFeedWaterfromDIorROHeatExchangerOzoneGeneratorHydrophobicairfilter&burstdiscTypicalwaterstorageanddistributionschematic2023/7/954第54页，课件共103页，创作于2023年2月循环系统(分配系统)贮灌水泵热交换器阀门管道连接设计管道内表面流速能完全放空无过滤器按最大使用量设计按平均使用量设计2023/7/955第55页，课件共103页，创作于2023年2月对贮罐的总体要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种补偿方法：一是采用呼吸器；另一个办法是采用充氮气的自控系统。对贮罐的要求是：①采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；②贮水罐上安装0.22μm

疏水性的通气过滤器(呼吸器)，并可以加热消毒或有夹套；③能经受至少121℃高温蒸汽的消毒；④排水阀采用不锈钢隔膜阀；⑤若充以氮气，须装0.22μm

的疏水性过滤器过滤。循环系统(分配系统)2023/7/956第56页，课件共103页，创作于2023年2月生物膜的形成存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。

2023/7/957第57页，课件共103页，创作于2023年2月循环系统(分配系统)水泵离心式水泵碳化硅密封件具排泄装置，能彻底排空不能采用备用泵设计出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成润滑剂采用纯化水或注射用水本身2023/7/958第58页，课件共103页，创作于2023年2月气室水泵2023/7/959第59页，课件共103页，创作于2023年2月循环系统(分配系统)阀门避免球阀采用隔膜阀管道内部抛光（最低为150粒度，建议采用180粒度或电抛光）保持一定的流速（1-3m/s）热熔式氩弧焊焊接钝化6D规则（使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径）2023/7/960第60页，课件共103页，创作于2023年2月3.水通过阀门时会被污染

1.禁止使用球阀2.阀门关闭时细菌会生长

滞留在阀内的水循环系统(分配系统)2023/7/961第61页，课件共103页，创作于2023年2月循环系统(分配系统)截止阀截止阀浮球阀球阀蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀隔膜阀放气阀2023/7/962第62页，课件共103页，创作于2023年2月隔膜阀原理及选用锻造

阀体铸造

阀体阀盖

横隔膜

阀体隔膜2023/7/963第63页，课件共103页，创作于2023年2月隔膜阀的特点

无死角、无滞留区；正向关闭－正、负压下均保证密封；可与管道形成完整的一体不锈钢材料与管道和管接件完全一致；表面处理与管道和管接件完全一致；维护时无需将阀门拆卸下。阀体用整体不锈钢机加工而成；具有很好的材料完整性；满足高标准表面处理要求。2023/7/964第64页，课件共103页，创作于2023年2月疏水性呼吸器1、呼吸器作用：向贮罐注水水时，空气向外排出，贮罐出水，外部空气经呼吸器进入贮罐，使其不至于成真空状态。2、疏水性材质:向外排气时，水蒸气经呼吸器会冷凝成水，选用疏水性材质使水不易附着其上，减少微生物污染的机会。一般为聚四氟乙烯。3、过滤器底部结水的质量风险：微生物的生长、罐体吸扁、冷凝水倒流4、采取的防止措施

a滤器顶部不易直通上端，易改用弯头；

b滤器底部加排液阀；

c在过滤器的外壳，加一柔性加热隔热套，可以防止冷凝水的产生。

db与c结合使用2023/7/965第65页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水、注射用水系统验证依据GMP修订版（修订稿）水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保工艺用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。应定期监测工艺用水的水质，并有相应的检验记录。2023/7/966第66页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水、注射用水系统验证依据纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，如注射用水可在70℃以上保温循环。应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的供水管道。书面规程还应详细规定工艺用水微生物污染的纠偏限度和应采取的措施。2023/7/967第67页，课件共103页，创作于2023年2月水系统验证方案的重要内容

对系统详细的描述资料；合格标准(设计标准，可作为上述资料的组成部分，并单独列出)；系统流程图；取样点位置及编号(在平面图上反映出来)；取样和监控计划；长期监控结果及数据表；偏差处理及对系统可靠性的评估。2023/7/968第68页，课件共103页，创作于2023年2月水系统验证的阶段

FDA在指南中阐述，水系统验证可分为以下三个阶段。

(1)初始验证阶段当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行后，则可进入水系统的初始验证阶段。在此阶段，应制定出运行参数、清洁／消毒规程及其频率。

(2)运行阶段或称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段应能证明，按SOP运行，系统能始终稳定地生产出符合质量标准的水。取样方案及检测时间与第一阶段相同。

(3)长期考察阶段通过系统验证的第三阶段证明，按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，应找出因原水的任何质量变化而给系统运行和成品水质所造成的影响，即寻找原水、水系统及出水水质的相关性。上述方案不是惟一方法，现在普遍采用的方法是采用二阶段制，即安装以后的验证和运行以后一年数据的积累。2023/7/969第69页，课件共103页，创作于2023年2月

企业供应商/企业企业企业

安装运行性能

IQOQPQ

购买前使用前使用后维护

OQPQDQURS

设计

用户要求1234纯化水、注射用水系统验证2023/7/970第70页，课件共103页，创作于2023年2月纯化水、注射用水系统验证

系统的设计确认(DQ)

系统的安装确认（IQ）系统的运行确认（OQ）系统的性能确认（PQ）2023/7/971第71页，课件共103页，创作于2023年2月设计确认

确定所要求水的数量和质量温度限制（微生物控制）计划的最后处理阶段水源质量需要除去的水杂质预处理选择微生物（氯、氯胺、臭氧水平）2023/7/972第72页，课件共103页，创作于2023年2月设计确认—纯化水系统图系统中不使用除菌级过滤器，使用在工艺用水点。呼吸过滤器

呼吸过滤器

呼吸过滤器

总有机碳原水

反渗透水去离子UVPW储罐UV

往使用点方向

回水TOC2μm

氯化罐

砂滤中间储罐

中间储罐

反渗透

絮凝剂水箱巴氏消毒器R1R2R3

活性炭巴氏消毒器活性炭2023/7/973第73页，课件共103页，创作于2023年2月设计确认—注射用水系统图2023/7/974第74页，课件共103页，创作于2023年2月影响注射用水配水系统设计的因素1.与用水的连续性有关；2.与系统压力有关；3.与用水点的温度有关（高温、低温）；4.与用水点的多少有关；5.与不同温度用水点的分布有关。2023/7/975第75页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认•文件检查和确认，包括：–由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数；

–水处理设备及管路安装调试记录；

–仪器仪表的检定记录；

–设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。

2023/7/976第76页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认•水系统安装确认的主要内容：–制备装置的安装确认机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。–管道分配系统的安装确认管道及阀门的材料管道的连接和试压：试验压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格管道的清洗、钝化、消毒完整性试验2023/7/977第77页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认•仪器仪表的校准

电阻(导)仪、时间控制器、流量计、温度控制仪／记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。紫外灯校准的参数是：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。•操作手册和SOP

列出水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清单。2023/7/978第78页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—配管配管:纯化水、注射用水的预处理设备所用的管道一般采用ABS工程塑料，也有采用PVC、PPR或其他合适材料的。但纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相适应的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好采用不锈钢，尤以316L型号为最佳。注射用水（WFI）系统管线几乎仅采用不锈钢材料，并要求管口熔接焊接或特殊处理。2023/7/979第79页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—配管

AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00 Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045 Max0.045SMax0.030Max0.030 Max0.030Cr16.0-18.517.0-19.0 17.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.0 8.0-11.0Mo2.5-3.0

2023/7/980第80页，课件共103页，创作于2023年2月支管路死水段长度为3倍管径小于直径D零死水段阀的密封点死水段D=支管的直径零死水段安装确认—盲管2023/7/981第81页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—水泵－泵通常处在系统的最低点；

－45度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体(SIP)；

－可保护性自身排放，但应注意死角；

－要求选用的水泵能在湍流（紊流,雷诺数Re＞2000，流速>2m/s）状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。2023/7/982第82页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—焊接人工TIC焊接(厚度0-3mm)机械自动TIG轨迹焊接2023/7/983第83页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—焊接手工焊接的缺陷2023/7/984第84页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—焊接自动轨迹焊接的优点2023/7/985第85页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—焊接自动轨迹焊接的优点通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少。2023/7/986第86页，课件共103页，创作于2023年2月惰性保护气体纯度对焊接管道的影响

氩气保护焊接的变色区氮气、氢气保护焊缝的变色区残余氧含量的影响残余氧含量的影响安装确认—焊接2023/7/987第87页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—清洗材料表面粗糙度与清洗时间的关系2023/7/988第88页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—清洗2023/7/989第89页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—呼吸器除菌呼吸过滤器（过滤效率：99.95%）根据需要设置无循环及灭菌系统时无作用形式如左图，十分简单增设时，防止过滤器上部积冷凝水，导致吸瘪。可采用保温方式即保温呼吸过滤器。呼吸过滤器循环泵贮罐2023/7/990第90页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—连接不锈钢管道的连接(快装卫生连接)与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子“中性”费用较低可互换使用工业标准,允许在所有OEM设备上使用垫片材料应为符FDA的要求2023/7/991第91页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—坡度管道的坡度要求－管道安装必须保证所有管内的水都能排净；－坡度一般规定为管长的1%或1cm/m

，对注射用水（WFI)和纯化水（PW）管道均适用；－管内如有积水，必须设置排水点或阀门；－注意：排水点数量应尽量做到最少；2023/7/992第92页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—管路处理配管系统的化学清洗与防腐蚀处理－化学清洗可先用浓度为10%的Na3PO4在70℃下循环30分钟(去污）、2%浓度的硝酸在常温下循环30分钟（除锈），然后自来水冲洗，再用无盐水冲洗至进出口PH相等，并对系统进行清洗消毒，降低内毒素。最后用纯蒸汽121℃，30分钟灭菌后使用。2023/7/993第93页，课件共103页，创作于2023年2月安装确认—管路处理钝化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrC