医学遗传学章生化遗传

医学遗传学章生化遗传第1页，课件共75页，创作于2023年2月第一节分子病

基因突变致蛋白质结构、数量和功能异常引发的机体功能障碍性疾病-分子病。

依蛋白质的位置、数目、功能不同分：

运输蛋白(Hb蛋白)病、血浆蛋白病(血友病)、受体病(LDL)、膜转运蛋白病(胱氨酸尿症)、胶原蛋白(结构蛋白)缺陷病(马凡氏综合症)、免疫球蛋白缺陷病(无丙种球蛋白血症)等。第2页，课件共75页，创作于2023年2月Hb病异常Hb病地中海贫血HbS-------(AR)HbM-------(AD)不稳定血红蛋白病--(AD)氧亲和力异常Hb病--(AD)α地中海贫血β地中海贫血

一、血红蛋白病

Hb分子结构、功能或数量异常而引发的疾病。

Hb分子结构和功能异常引发的称异常血红蛋白病。

Hb数量和功能异常引发的称地中海贫血症。第3页，课件共75页，创作于2023年2月

1、Hb分子结构及其遗传控制

（1)血红蛋白(HbA；珠蛋白)分子结构

珠蛋白2种肽链四聚体(α2β2)。

珠蛋白+血红素→血红蛋白

（2)珠蛋白基因的遗传控制

类α基因：16p13.2→ter

类β基因：11p15.4→ter

7个基因，按发育时序差别表达并逐渐演替。

胚胎→胎儿→成人组成六种血红蛋白类型。α1

β1

β2

α2

珠蛋白血红蛋白β2

β1α1

α2

第4页，课件共75页，创作于2023年2月ξ2α1ψξ1α2ψαεGγAγψβδβ

胚胎期胎儿期假基因成人期胚胎期假基因胎儿期和成人期16p1311p15α基因外显子1外显子2外显子3内含子1内含子2

1-----3132-------99100----141外1外2外3内1内2β基因1----3031------104105--146珠蛋白家族成员和基因结构5´5´3´3´5´3´3´5´第5页，课件共75页，创作于2023年2月（3)珠蛋白基因的发育演变

胚胎期

HbGowerIξ2ε2

（8周前）名称肽连组成HbGowerIIα2ε2

胎儿期

HbPortiandξ2

Gγ2

、ξ2

Aγ2

HbF(生80%→6月↓1%)

α2

Gγ2

、α2

Aγ2

成人期

HbA(97%)α2β2HbF（1%）

α2Gγ2

、α2Aγ2

&

136位Gγ甘氨酸；Aγ丙氨酸HbA2(2%)α2δ2发育演变的血红蛋白分子类型第6页，课件共75页，创作于2023年2月

2、血红蛋白命名

按发现顺序，以英文字母或特定意义命名。

HbA；取自(Adult；成人)；

HbF；取自(Fetus

；胎儿）;

HbS；取自(Sickle

；镰型）等。HbS----αA2β26缬

或α2β26谷→缬地名：HbShanghai(上海)

HbBeijing(北京）化学结构HbA----αA2βA2;

HbF-----αA2γF2

异常血红蛋白1181余种，规定以发现地地名，医院名称，实验室名称和化学结构命名。

第7页，课件共75页，创作于2023年2月

3、Hb异常的分子机理-基因突变①碱基置换:转换及颠换；β6A→G；谷→缬③移码突变:(单个碱基的丢失或插入)

-CCT-GTG-丢失→-CCT-CCG-TG--CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--②整码突变:(以三联体为单位增减)

-CCT-GTG-GAG-丢失后-CCT-GAG--CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-第8页，课件共75页，创作于2023年2月

④染色体错误配对致不等交换:(融合基因）第9页，课件共75页，创作于2023年2月联会交叉互换βδδβAuti-LeporeLepore错误联会βδ不等交换对等交换第10页，课件共75页，创作于2023年2月4、Hb病

Hb异常1181种，仅40%引发功能障碍(400余种)。

中国发生率0.24%～0.33%，以广西、广东、云南、贵州、新疆等地最高。

因珠蛋白结构和数量的异常不同分：

异常血红蛋白综合征、地中海贫血。

(1)异常血红蛋白综合征(结构异常Hb病)

珠蛋白分子结构异常引发的疾病。

异常血红蛋白病举例：第11页，课件共75页，创作于2023年2月①镰状红细胞贫血症(HbS)

HbS发病机理：

正常一个红细胞内约有28000万个可溶性Hb分子。基因突变；β6GAG(谷)→β6GTG(缬)。

高溶于水的HbA变成溶解度低的HbS。

HbS外部形成一疏水区域，红细胞在氧张力低的毛细血管内，异常Hb凝结成管状化结构，致红细胞镰变(镰刀状)。第12页，课件共75页，创作于2023年2月

基因定位：11P15.5

(80余种突变型)

遗传方式：AR

临床表现：

阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚至坏死，产生腹痛、关节痛等，可致肝、肾、神经等器官病变。同时，镰变红细胞膜易受损破裂，导致进行性溶血性贫血，预后不佳。第13页，课件共75页，创作于2023年2月

纯合子：HbS//HbS

病情严重,多成年前死亡。参P119；9-5图

正常红细胞

HbS基因型与表型

杂合子：HbA//HbS

无症状或症状轻微。高海拔(3000m以上)

或极度缺氧条件下部分细胞镰变。第14页，课件共75页，创作于2023年2月②HbM病(高铁血红蛋白症；AD)

HbA血红素中铁与珠蛋白链上的特定组氨酸连接(α87组、β92组)和作用，保证二价铁(Fe2+)

稳定的与02结合。

HbM患者与铁连接或作用的氨基酸发生替代，致部分二价铁变成高价铁(Fe2+→Fe3+),形成高铁Hb,携02能力↓，组织供氧不足呈紫钳症状。

HbM杂合子镰变细胞约30％，常有紫钳症状。

第15页，课件共75页，创作于2023年2月HbC

ARβ6谷→赖或谷→缬轻度溶血性贫血

类型遗传方式突变临床表现HbE

ARβ28谷→赖轻度溶血性贫血

HbBristol

AD(半)β67缬→天冬先天溶血性贫血其它异常血红蛋白Hb

Yakima

AR

β99缬→天冬氧亲和力↓紫绀Hb

Kansas

ARβ102天冬→苏

氧亲和力↓紫绀HbMRAR

β145酪→终止(145)肽链变短，贫血HbCSAR

β142终止→谷(172)

肽链变长，贫血

发病的分子机理：突变-替换(错义、无义、终止)移码、整码、融合。第16页，课件共75页，创作于2023年2月

(2)地中海贫血(海洋性贫血)种类

基因突变，Hb合成降低或完全缺乏，致α链

和非α链(β链)数量不均衡引起的溶血性贫血。

依异常的珠蛋白肽链的类型不同：

α地中海贫血(α地贫）

β地中海贫血(β地贫）

γ地中海贫血(γ地贫）

δ地中海贫血(δ地贫）等。第17页，课件共75页，创作于2023年2月①α地中海贫血的遗传基础

依α基因异常类型；

缺失型(碱基丢失；基因无功能);

非缺失型(点突变；合成量减少)。

无论缺失型还是非缺失型，受累的α基因均

功能异常，α链缺失或减少，导致β链相对过剩

而致病。

α基因缺失的数目决定症状严重程度。第18页，课件共75页，创作于2023年2月

按一条16染色体2α基因状态：

αA单倍型：

2个α基因正常；正常单倍型。

α0单倍型：

2个α基因缺失或无功能。无α链合成。

α+单倍型：一个α基因功能↓，α链合成减少。第19页，课件共75页，创作于2023年2月αAαAα0α0αAα0正常α+↓αA

16染色体的2α基因都异常，称α地贫1。

16染色体的一个α基因异常，称α地贫2。αα缺失降低第20页，课件共75页，创作于2023年2月

纯合子：两个相同单倍型构成；

α正常纯合子；αAαA//αAαA(αα//αα)

α0地贫纯合子；α0α0//α0α0(--//--）

α+地贫纯合子；α+α+//α+α+

杂合子：正常(αA)与异常(α0或α+)单倍型构成；

αAαA//α0α0(αα//--；

α-//α-)

αAαA//α+α+(αα//α+α+；

αα+//αα+)

双重杂合子：两个异常单倍型构成；

α0α0//α+α+(--//α+α+)

α0α+//α0α+(α+-//α+-)第21页，课件共75页，创作于2023年2月②α地贫临床类型类型基因型异常机理Hb构成临床表现

标准型

αα//--

2α异常

α链减少

中或轻度贫血

Bart`S胎

--//--

4α异常

γ4

缺氧、水肿、儿水肿综合

02亲和力大胎盘、死胎

症(重型)

极高

静止型αα//α-

1α异常基本正常无贫血HbH

α-//--

3α异常

α链极少中、重度贫血

α-//α-

广西壮族人民医院统计，围产死亡胎儿总数的23%是

Bart`S胎儿水肿综合症个体。第22页，课件共75页，创作于2023年2月

（3）β地中海贫血的遗传基础

β地贫绝大多数是由11号染色体上的β基因的各种点突变导致，仅少数是β基因的缺失引起。

β基因突变致β链合成减少称β+地贫；

β基因突变致β链完全缺失称β0地贫。←β0地贫(无功能)β+地贫→

(功能降低)第23页，课件共75页，创作于2023年2月（4）

β地贫的临床类型

类型基因型异常机理Hb构成临床表现

轻型

βA/β+；βA/β0

β链部分抑制

β链较少

轻度贫血

βA/δβ中间型

β+(F↑)/β+(F↑)

β链部分抑制

α2γ2较多中间型重型

β+/β+；β+/β0

β链完全或大β链无或少

溶血性贫血

β0/β0；δβ/δβ

部分抑制HbF成人α2γ2

γ链替代β链

无β合成

无明显症状第24页，课件共75页，创作于2023年2月

二、血浆蛋白病

（一)血友病

基因突变致凝血因子缺陷的凝血障碍性疾病。

凝血因子共12种，除因子Ⅳ是Ca++外，均为血浆蛋白质，故归类于血浆蛋白病。血浆蛋白病凝血因子缺乏抗凝血因子缺乏症

-------------(XR）血友病A----------(XR)血友病B-----------(XR)血友病C-----------(AR)血管性假血友病(AR)

第25页，课件共75页，创作于2023年2月1、甲型血友病(血友病A）

凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。

AHG是具有凝血活性的蛋白质。

临床表现：反复自发性或轻微损伤后出血不止。

病情轻重与因子Ⅷ活性↓程度成正比。

遗传方式：XR

基因定位：F8-Xq28

F8突变发现150多种

(点突变、缺失、插入)，散发病例较多(无家族史)。第26页，课件共75页，创作于2023年2月2、乙型血友病(血友病B)

凝血因子IX(F9)-血浆凝血活酶(PTC)缺乏。

临床表现：同甲型血友病，发病率低。

基因定位：F9-Xq27.1-27.2

遗传方式：XR

PTC基因(34Kb；415aa)变异广泛，涉及取代、缺失、插入和移码等。发现570多种突变类型。第27页，课件共75页，创作于2023年2月3、丙型血友病(血友病C)

凝血因子XI(F11)-血浆凝血活酶前质(PTA)

缺乏。

病情较甲型和乙型轻，种族差异明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。

遗传方式：

AR；

基因定位：F11-4q35.2;(23Kb；625aa)

纯合子(aa)

；XI因子活性20%以下;

杂合子(Aa)

；XI因子活性30%~50%。患者小剂量或正常剂量浓缩血浆治疗显效。第28页，课件共75页，创作于2023年2月

三、胶原蛋白病(结构蛋白缺陷病）

(一)胶原蛋白分子结构

胶原(collagen)约占蛋白总量的20~30%。由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和部分上皮细胞合成分泌。

胶原蛋白分子由三条相同或不同α链(α1、

α2、α3)组成。

α链约1000个氨基酸，甘aa、脯aa及羟脯aa

丰富，无或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。

第29页，课件共75页，创作于2023年2月

胶原有10余种类型，是不同基因的产物。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原称间质胶原。

Ⅰ型胶原组成：2条α1和1条α2;

Ⅱ、Ⅲ型胶原组成：3条α1。

Ⅳ型胶原组成：2条α1和1条α2。

3条α链以超螺旋缠绕结构形成原胶原分子。

原胶原分子→原纤维(微原纤维)→胶原纤维

（图）第30页，课件共75页，创作于2023年2月Ⅰ型胶原蛋白分子结构ⅠⅠ第31页，课件共75页，创作于2023年2月

Ⅰ型胶原分布广泛，主要存在于皮肤、肌腱和韧带中，具很强的抗压能力。

Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、髓核及玻璃体中，具较强的抗压能力。

Ⅲ型胶原广泛分布于结缔组织、血管壁及胎盘等处，具较大伸展性。

Ⅳ型胶原主要分布于各种基膜之中。第32页，课件共75页，创作于2023年2月

(二)胶原蛋白病(结缔组织遗传病)

主要成骨不全、Ehlers-Danlos综合征

Marfan综合征

1、成骨不全(0I）

Ⅰ型胶原异常导致的遗传异质性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。

临床表现：骨质疏松、易骨折、骨骼畸形等。

发病率：1/15000

遗传方式：AD

临床类型：Ⅳ型：Ⅰ型、Ⅱ型较常见。

第33页，课件共75页，创作于2023年2月

①Ⅰ型成骨不全(蓝色巩膜综合征)

累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜。

主要症状:骨质疏松致脆性增加，易反复骨折易导致肢体畸形；蓝色巩膜，牙齿畸形，传导性耳聋。因关节可过度活动而易受伤，多青春期后发病，重症者-矮小。

基因定位：17q21.3-22及7q22.1

病因：基因突变致胶原成熟缺陷。如；G→T；

α1178甘氨酸→半胱氨酸。

第34页，课件共75页，创作于2023年2月

②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)

比Ⅰ型严重得多，长骨短宽，因骨质疏松、宫内可发生四肢、肋骨骨折；蓝色巩膜；耳硬化性耳聋；身材矮小，多死胎或夭折。

存活者伴有进行性脑积水，长骨囊性变。

Ⅱ型胶原基因突变；复杂多见。主要是α1、α2基因甘aa

密码点突变或重排。如；α1链94甘氨酸→半胱氨酸。

第35页，课件共75页，创作于2023年2月成骨不全的遗传与临床特征

类型

临床特征

遗传方式胶原分子变化

基因缺陷

Ⅰ型

轻型：蓝巩膜、易骨折无骨畸型

ADI型结构正常量减少50%

α1突变致(Ⅰ)

-mRNA合成量↓Ⅱ型

致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡

ADⅠ型结构变异

(多羟基端）

甘aa密码突变(α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变：进行性骨畸型、蓝巩膜,听觉丧失

ADⅠ型结构变异

(多氨基端)同Ⅱ型

Ⅳ型

正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同Ⅲ型

①同Ⅱ型

②α2外显子突变第36页，课件共75页，创作于2023年2月

2、Ehlers-Danlos综合征(EDS;Ⅰ~Ⅸ）

遗传方式：AD、AR。

患病率：约1/5000。

临床症状：皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎；伤后愈合差，关节可过度伸展致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易脱位受伤。

Ⅰ型：Ⅴ型胶原α1基因突变。

Ⅳ型：α1基因突变；病情最严重

Ⅵ型：赖氨酰羟化酶基因突变。

Ⅶa及Ⅶb型：α1基因突变。

Ⅶc型：前胶原N-肽酶基因突变。第37页，课件共75页，创作于2023年2月

3、

Marfan综合征(MS;蜘蛛样指-趾综合征)

临床表现：

患者高瘦、四肢及指(趾)细长象蜘蛛脚样，晶体脱位，多死于主动脉瘤或主动脉破裂。蜘蛛脚样手指、脚趾第38页，课件共75页，创作于2023年2月

Marfan综合征

发病率：1/6万遗传方式：AD

基因定位：15q21.1(原纤维蛋白基因；FBN1)

基因大;约有200Kb、65个外显子。

基因突变：点突变和缺失多种。如；239位G→C，致精→脯；疾病—重型。

1049位G→C，致半→丝；疾病—轻型。

第39页，课件共75页，创作于2023年2月

四、膜蛋白病

肌营养不良Duchenne型(DMD)和Becker型(BMD)

1、Duchenne型(假肥大肌营养不良；DMD)最常见。发病率：男活婴高达1/3500。临床特征：进行性肌萎缩、肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大，主要累及青少年男性。发病年龄3~5岁，初始症状表现为爬楼梯困难，特殊爬起站立姿势；一般12岁以前丧失站立和行走能力，最后因心肌和呼吸肌无力20岁前死于心力衰竭或呼吸衰竭。

第40页，课件共75页，创作于2023年2月

遗传方式：XR(致死性遗传病)

基因定位：Xp21.2

基因大小：约2500kb，80个外显子。

产物蛋白：分子量；427000

Dystrophin(肌营养蛋白)主要分布于骨骼肌和心肌细胞中，对维持肌细胞膜结构的完整性起非常重要作用。

突变类型：缺失突变致肌营养蛋白无法合成。第41页，课件共75页，创作于2023年2月2、Becker型肌营养不良(BMD；轻型）

临床症状：

较DMD轻，患者可活过生育期。

BMD和DMD属于同一基因的同一类型突变；因其缺失的片段较少，基因的功能下降肌细胞尚能合成一定数量的肌营养蛋白。第42页，课件共75页，创作于2023年2月

五、受体蛋白病

受体遗传性缺陷引发的一类疾病。

现证明；细胞特异性受体达30余种。如；多肽类激素受体、固醇类激素受体、神经递质类、免疫性因子、脂蛋白受体等。

基因突变致受体蛋白活性和数量的改变。第43页，课件共75页，创作于2023年2月

1、家族性高胆固醇血症（FH)

低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)性缺乏。

基因定位；19p13.2。缺失、替换、插入等，遗传方式；AD。

发病率；约1/500，多杂合子(Aa)患者。

Aa血浆总胆固醇300~400mg/dl，是正常人LDL受体的40%。

纯合子(AA)发病率；约1/100万。纯合子血浆总胆固醇高达600~1200mg/dl。

5~30岁有心绞痛和心肌梗死症状，常猝死。第44页，课件共75页，创作于2023年2月LDL颗粒LDL受体有被小窝有被小泡内吞去包被无被小泡内体融合

受体与LDL分离含受体膜泡受体再循环含LDL膜泡初级溶酶体残渣排出次级溶酶体融合胆固醇扩散出泡利用出胞第45页，课件共75页，创作于2023年2月

六、转运蛋白病-胱氨酸尿症

肾小管及小肠上皮细胞的膜转运蛋白缺陷。患者肾小管对胱、赖、精和鸟重吸收障碍。

患者血浆四种aa含量偏低，尿液的含量增高，致尿路结石，感染和绞痛症状。

胱氨酸尿症分三亚型:

Ⅰ型-AR，患者对四种氨基酸均不能吸收。

Ⅱ型-AD(不完全)，杂合子尿液中的胱aa浓度在正常人和纯合子患者之间。

Ⅲ型-AD(不完全)

，症状较轻。第46页，课件共75页，创作于2023年2月转运载体遗传缺陷--代谢病--举例

病名遗传方式受累组织吸收障碍物质主要症状胱氨酸

AR

肾，肠胱aa+精aa肾结石尿症Ⅰ

鸟aa+赖aa色氨酸吸

收不良蛋氨酸吸

收不良Hartunp病AR

肾，肠中性氨基酸糙皮病(哈特努普)精aa血症AR

血液精氨酸智残惊厥AR

肾，肠蛋氨酸智残腹泻AR

肠色氨酸高钙血糖第47页，课件共75页，创作于2023年2月

先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症(AR)

临床表现：

患者小肠上皮细胞膜转运载体缺乏，葡萄糖、半乳糖吸收障碍，肠道渗透压增高致肠液增加，水样腹泻，腹泻程度与糖进食时间与量有关，进食24小时后即出现腹泻。

婴儿喂含葡萄糖、半乳糖食物后腹泻加重，出现脱水、营养不良等症状。

该病随年龄增加对葡萄糖、半乳糖耐受性增加。第48页，课件共75页，创作于2023年2月第二节遗传性酶病

一、酶病发病机制

基因水平基因1

基因2

基因3

突变

酶水平酶1

酶2

酶3

异常

代谢水平

ABC→→//→

→D

临床水平

底物中间产旁路产终产物堆积物堆积物增多缺乏

基因突变,酶缺失、活性异常致代谢紊乱的引发的功能障碍性疾病(先天性代谢缺陷病；酶病）。第49页，课件共75页，创作于2023年2月

二、分类

1000余种，多AR，少数XR、AD。酶活性降低型氨基酸代谢缺陷-----苯丙酮尿症白化病糖类代谢缺陷---------半乳糖血症I型糖原储积症(GSD)I型糖蛋白代谢缺陷-----------粘多糖糖储积症(MPS)核酸代谢缺陷---------------自毁容貌综合症(LNS)

神经鞘脂类代谢缺陷----黑蒙性痴呆

运转机制遗传缺陷--------抗VD性佝偻病其它代谢缺陷-----------无H2O2酶血症先天性肾上腺性综合症酶活性增高型--------------痛风第50页，课件共75页，创作于2023年2月

1、氨基酸代谢缺陷(1)苯丙酮尿症(PKU；AR）PKU患者肝中无PAH，苯丙aa→//→酪aa,致苯丙aa在血清中积累。

苯丙aa→→→酪aa--→黑色素PAH

受累酶：苯丙氨酸羟化酶(PAH)

基因定位：PAH-12q24(外7C精→T终止）点突变20余种。

三、酶病举例第51页，课件共75页，创作于2023年2月

①苯丙aa走旁路→苯丙酮酸、苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸和苯乙酸)，尿苯酮含量增高→尿臭。②过量苯丙aa抑制酪aa脱羧酶活性，致黑色素↓白化。苯丙氨酸-------------------→酪氨酸--→黑色素↓PAH缺乏苯丙酮酸旁路⇒苯乳酸苯乙酸过量白化L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性↓

γ氨基丁酸和5-羟色胺减少，智力障碍。③旁路代谢物累积，抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性,γ氨基丁酸和5-羟色胺生成↓，脑发育障碍，智力低下。第52页，课件共75页，创作于2023年2月

临床表现：

新生儿表型正常，3~4个月后逐渐发病，尿液和汗液有腐臭味(有机物霉烂味)，毛发黄、肤色白和虹膜颜色较浅。肌张力高、易激动甚至惊厥，多脑电图异常。智力发育迟缓。不治疗，绝大多数为白痴。发病率：1/万~1/2万；

杂合子频率1/65。第53页，课件共75页，创作于2023年2月

（2）尿黑酸尿症(AR)

受累酶:尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23;

发病率：1/25万。

酪AA→对羟本丙酮酸→黑尿酸

→→//→→乙酰乙酸尿黑酸氧化酶缺乏

临床表现：

新生儿和儿童期尿黑酸尿，成人主要表现为尿黑酸尿和关节炎及心脏病。第54页，课件共75页，创作于2023年2月

（3)白化病

致病机理：基因突变致酪氨酸酶(TYR)缺乏；苯丙氨酸代谢的终产物异常。

酪氨酸酶(TYR)缺乏；

酪aa→//→黑色素不能合成

↓

白化TYR

正常代谢；酪氨酸→→→黑色素。第55页，课件共75页，创作于2023年2月

①眼皮肤白化病

I型(MIM；203100O;AR)

酪氨酸酶(TYR)基因突变；

TYR阴性型。

临床表现：

全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素，皮肤白化、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤处易患皮肤癌。

第56页，课件共75页，创作于2023年2月

②眼皮肤白化病Ⅱ型(MIM；203200

；AR)

致病原因：P基因(Pproteingene)突变。

基因定位：15q11.2-12P基因合成黑色素小体膜的跨膜蛋白。黑色素由决定黑棕色的真黑素和决定红黄色的褐黑素组成。

P基因产物是真黑素合成的必需物质。

P基因突变，真黑素合成↓，患者真黑素缺乏。肤白，毛发黄白或黄棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有视力异常。

症状较I型轻，毛发、虹膜少量色素。第57页，课件共75页，创作于2023年2月

③眼皮肤白化病Ⅲ型(OMIM；203290；

AR

)

酪氨酸酶相关蛋白-1(TYRP1)基因突变。

基因定位：9p23

酪氨酸酶相关蛋白-1具有稳定酪氨酸酶的作用。患者表现为淡棕色皮肤和头发，蓝灰色虹膜。部分患者有眼球震颤或斜视。

Ⅲ型非洲黑人及巴基斯坦人多见。第58页，课件共75页，创作于2023年2月

④眼皮肤白化病Ⅳ型(OMIM＃606574

；AR)

基因定位：5p13.3

基因产物：膜相关转运蛋白；分子量；58kDa；530AA残基。致病原因：膜相关转运蛋白基因(MATP)突变。临床表现：患者与眼皮肤白化病II型有重叠。第59页，课件共75页，创作于2023年2月蛋白质苯丙氨酸酪氨酸3-4双羟苯丙氨酸(1)酪氨酸酶黑色素对羟苯丙酮酸黑尿酸(3)黑尿酸酶乙酰乙酸CO2+H2O白化病苯丙酮酸苯丙酮尿症(PKU)尿黑酸尿病(2)苯丙氨酸羟化酶

白化病、苯丙酮尿症、尿黑酸尿病的发病机制第60页，课件共75页，创作于2023年2月

2、糖代谢病(1)半乳糖血症

多种亚型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)，不同的酶缺乏所致。

Ⅰ型--典型半乳糖血症。

发病率：约1/50000

遗传方式：AR

基因定位：Ⅰ型-9P13（188A→G）

Ⅱ型-17q24

Ⅲ型-1P35-361/百万第61页，课件共75页，创作于2023年2月

致病机理：

糖类代谢的中间产物累积所致。正常情况；乳糖→乳糖酶→半乳糖→系列酶促反应→葡萄糖

I型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GPUT)缺乏。

II型：半乳糖激酶(GALK)

缺乏。

乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖GPUTCALK第62页，课件共75页，创作于2023年2月

基因突变：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GPUT)缺乏。

①半乳糖血症I型

乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖半乳糖激酶GPUT有毒

A、半乳糖1-磷酸在肝、肾累积，致肝、肾功能损害。半乳糖醇

B、2-磷酸尿苷半乳糖↓，脑苷酯产量↓,智障。

C、半乳糖在晶体累积→半乳糖醇→白内障。在血液中积聚，葡萄糖减少致低血糖症。

第63页，课件共75页，创作于2023年2月②

半乳糖血症Ⅱ型

半乳糖激酶(GALK)→半乳糖→半乳糖-1-磷酸。

GALK缺乏致半乳糖积聚过量发病。

乳糖→半乳糖-----------→半乳糖-1-磷酸CALK缺乏异常症状过量半乳糖血症Ⅱ型图解第64页，课件共75页，创作于2023年2月

③

半乳糖血症Ⅲ型2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶缺乏；

2-磷酸尿苷葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖异常发病。

---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖CALKGPUT2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶缺乏半乳糖血症Ⅲ型发病机理半乳糖乳糖第65页，课件共75页，创作于2023年2月

半乳糖血症Ⅰ型：新生患儿食母乳或牛乳后呕吐、

拒食和腹泻等反应；几月后发育迟缓、智力障碍、血糖低；周龄后出现黄疸肝肿大、腹水、体重不增、营养不良及白内障。终因肝功能衰竭或感染而死亡。轻者有肝硬化和白内障。

（4)临床表现

半乳糖血症Ⅱ型：表现不一，常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇。肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较Ⅰ型轻。

半乳糖血症Ⅲ型：表现不一，无症状或类似Ⅰ型。第66页，课件共75页，创作于2023年2月

IIA和IIB型-XR；其余-AR

由于缺乏粘多糖降解酶类。粘多糖沉积在各种组织中，导致骨骼发育异常，智力低下，脏器受损并伴有粘多糖尿等一系列的症状。该病共分VII型。

溶酶体糖苷酶或硫酸酯酶遗传性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解产物在各种组织中累积而患病。

3、糖原积累症(MPS)第67页，课件共75页，创作于2023年2月糖原储积病病名遗传缺陷的酶主要临床症状I-H型(Hurler病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶矮小,关节僵硬,角膜(脂肪软骨营养不良)

4P16.3浑浊,智低,多夭亡。I-S型(Scheie病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶角膜浑浊,智力正常,(比I-H型轻)

4P16.3

关节僵硬,寿命正常ⅡA型(Hurler病

XR

硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但无角膜重型）

酸脂酶Xq28

浑浊,15岁前死亡。ⅡB型(Hurler病

XR

硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但症状轻轻型)

酸脂酶Xq28，智力可,30~60岁。Ⅲ型A型(Sanfili

AR

硫酸乙酰肝素硫酸严重精神紊乱,肝脾肿

-ppoA综合症)

脂酶

17q25.3

大骨异常,多20岁前亡Ⅲ型B型(Sanfili

AR

N-乙酰-α-氨基葡同Ⅲ

A型

-ppoB综合症)

萄糖苷酶17q21

Ⅳ型(Morguio

AR

硫酸软骨素硫酸脂