儿童EBV感染及相关疾病的诊断讲谢正

儿童EBV感染及相关疾病的诊断讲谢正第1页，课件共61页，创作于2023年2月常用名正式命名所属亚科生物学特性单纯疱疹V-1型人疱疹V1型在感染N节中潜伏单纯疱疹V-2型人疱疹V2型在感染N节中潜伏水痘-带状疱疹人疱疹V3型在感染N节中潜伏EBV人疱疹V4型在淋巴细胞中潜伏CMV人疱疹V5型在淋巴细胞及分泌腺体中潜伏人疱疹V6型人疱疹V6型同上人疱疹V7型人疱疹V7型同上人疱疹V8型人疱疹V8型同EBV人类疱疹病毒第2页，课件共61页，创作于2023年2月Burkitt’slymphomainKenyaEpstein-Barrvirus(EBV)1964,discoveredfromBurkitt’slymphomatissuebyEpstein,Achong,andBarr1968,theetiologicagentforinfectiousmononucleosis1970,nasopharyngealcarcinoma1980,non-Hodgkin’slymphoma第3页，课件共61页，创作于2023年2月EBV双链DNA病毒，疱疹病毒科，亚科，基因组Genome:172282bp，有环状和线性两种形式人群感染率高，我国3~5岁儿童95%已血清转化EBV原发感染在婴幼儿及学龄前儿童主要为亚临床感染，在青少年和成人致IM（国外）EBV与许多疾病相关第4页，课件共61页，创作于2023年2月CircularformoftheEBVgenome(latentinfection)LinearformoftheEBVgenome(lyticinfection)第5页，课件共61页，创作于2023年2月EBV相关疾病传染性单核细胞增多症（Infectiousmononucleosis，IM）慢性活动性EB病毒感染（ChronicactiveEBVinfection，CAEBV）EB病毒相关性嗜血细胞综合征（EBV-associatedhemophagocyticsyndrome,EBVAHS)第6页，课件共61页，创作于2023年2月EBV相关疾病伴性淋巴增殖综合征

（X-linkedlymphoproliferativesyndrom）鼻咽癌（Nasopharyngealcarcinoma）Burkitt’s淋巴瘤（Burkitt’slymphoma）何奇金淋巴瘤（Hodgkin’slymphoma）第7页，课件共61页，创作于2023年2月BCD21gp350MHC-IIEBVAsymptomaticinfectionSymptomaticinfection（IM)PrimaryEBVInfectionLatentinfectionEBV-relatedotherdiseases第8页，课件共61页，创作于2023年2月SalivaOropharynxLymphoidtissueandperipheralbloodRestingBcellEpitheliumLyticEBV-infectedBcellEBV-infectedB-cellblastReactivatedEBV-infectedB-cellLyticEBV-infectedBcellEBVEBVLatentlyinfected,restingmemoryBcellsCytotoxicTcellCytotoxicTcellNaturalkillercellLMP-1LMP-1LMP-2LMP-2LMP-2LMP-2PrimaryinfectionPersistentinfectionEBNAsEBNAsEBNA-1Cohen,JINEnglJMed343:481-492,2004ModelofEBVinfectioninhumans第9页，课件共61页，创作于2023年2月传染性单核细胞增多症（Infectiousmononucleosis，IM）第10页，课件共61页，创作于2023年2月IMIM嗜异白细胞阳性：EBV嗜异白细胞阴性：EBVCMVRubHHV6Adv第11页，课件共61页，创作于2023年2月EBV-IM的临床表现发热：约1周，严重者2周或更久，幼儿可不明显淋巴结肿大：任何淋巴结，颈部最易受累咽炎：50％有渗出物，25％上腭有瘀点脾肿大：病程2～3周，50％出现肝炎：肿大10％～15％，而GPT升高80％皮疹：红斑、斑丘疹或麻疹样疹，50％可有眼睑浮肿第12页，课件共61页，创作于2023年2月EBV-IM的临床表现其它：1.间质性肺炎2.CNS:脑炎、格林－巴利综合征等3.心肌炎4.血液系统：溶血性贫血、再障、粒细胞减少5.肾炎6.关节炎7.胰腺炎第13页，课件共61页，创作于2023年2月IM的诊断IM的拟诊：临床表现（发热+渗出性咽峡炎+淋巴结肿大、脾肿大）+异型淋巴细胞升高（10％）第14页，课件共61页，创作于2023年2月EBV-IM的诊断嗜异白细胞凝集抗体特异性EBV抗原的抗体检测:衣壳抗原（CA）－IgM荧光定量PCR检测外周血中EBV-DNA第15页，课件共61页，创作于2023年2月嗜异白细胞抗体IgM抗体IM病人的血清在经吸收几内亚猪肾抗原后引起山羊红细胞的凝集第1～2周出现，持续约6个月；小于5岁者，很可能阴性第16页，课件共61页，创作于2023年2月外周血中EBV-DNA检测普通PCR荧光定量PCR：荧光定量PCR检测EBV-DNA（血清、血浆、全血、外周血单核细胞），急性期（病程10天内）敏感性和特异性100％第17页，课件共61页，创作于2023年2月衣壳抗原（CA）－IgM

一般情况下：一周左右升高，持续存在4～8周，类风湿因子和IgG抗体可致结果假阳性临床要注意以下情况：1、有的病人抗EB病毒CA-IgM产生延迟2、少部分病人感染EBV后，CA-IgM持续阴性3、也有的病人CA-IgM持续几个月阳性第18页，课件共61页，创作于2023年2月抗体亲合力检测机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随感染的继续和进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。原发EBV感染，100％的病人在第一个月内可检测到抗EB病毒CA-IgG低亲合力抗体第19页，课件共61页，创作于2023年2月原发性EBV感染后的免疫抗体反应IM第20页，课件共61页，创作于2023年2月EBV抗体四项VCA-IgGVCA-IgMEA-IgGNA-IgGVCA-IgG亲合力第21页，课件共61页，创作于2023年2月EBNA-IgG阴性VCA-IgG阳性VCA-IgG阴性未感染VCA-IgM阳性原发感染VCA-IgM阴性EA－IgG强阳性原发感染（VCA-IgG低亲合力）、感染后复发、或感染晚期抗EBNA抗体降低（VCA-IgG高亲合力）EA－IgG阴性感染后复发或感染晚期抗EBNA抗体降低（VCA-IgG高亲合力）第22页，课件共61页，创作于2023年2月EBNA-IgG阳性仅VCA-IgG阳性晚期感染VCA-IgG阳性和EA-IgG强阳性或VCA-IgA强阳性或VCA-IgM阳性感染后复发第23页，课件共61页，创作于2023年2月Cervicallymphadenopathy第24页，课件共61页，创作于2023年2月Cervicallymphadenopathy第25页，课件共61页，创作于2023年2月Hepatosplenomegaly第26页，课件共61页，创作于2023年2月Eyelidedema第27页，课件共61页，创作于2023年2月Palatalpetechiae第28页，课件共61页，创作于2023年2月Atypicallymphocytes第29页，课件共61页，创作于2023年2月慢性活动性EBV感染第30页，课件共61页，创作于2023年2月CAEBVischaracterizedbysevere,chronicorrecurrentinfectiousmononucleosis-likesymptomsafteraprimaryEBVinfection,andhasahighmorbidityandmortalityfromhepaticfailure,lymphoma,sepsis,orhemophagocyticsyndrome.1.Unusualpatternofanti-EBVantibodies(highlevelsofIgGanti-VCAandEA,absenceofanti-EBNA)HighEBVviralloadinperipheralbloodClonalexpansionofEBV-infectedTcellsandNKcells第31页，课件共61页，创作于2023年2月HistoricalmilestonesofCAEBV1948,Issacs:prolongedfever,malaise,lymphadenopathy,hepatosplenomegaly1975,Horwitzetal:suchclinicalmanifestationswithmildlyormoderatelyhighorpositiveIgGagainstVCAandEA1982,Tobietal:similaratypicalillnessassociatedwithserologicalevidenceofpersistentEBVinfection第32页，课件共61页，创作于2023年2月HistoricalmilestonesofCAEBV1984,Duboisetal:criteriaforsuchcasestermedchronicmononucleosissyndrome:(1)disablingfatigueandmalaise;(2)low-gradeafternoonfever;(3)variableothernonspecificsymptoms:myalgias,sorethroat,depression,lasting6monthsorlonger,withEBVserologiesof(1)VCA-IgG160,(2)EA-IgG5,(3)postiveanti-EBNA,(4)absentVCA-IgM,(5)absentPaul-Bunnellheterophilantibody.第33页，课件共61页，创作于2023年2月发病机制EBV感染的T细胞或NK细胞克隆性增殖存在的问题：1.如何感染T细胞或NK细胞2.如何引起临床症状第34页，课件共61页，创作于2023年2月EBV-infectedcellsinJapanesepatientswithCAEBV第35页，课件共61页，创作于2023年2月临床表现发热：间断性发热淋巴结肿大肝脾肿大间质性肺炎贫血肝炎眼葡萄膜炎第36页，课件共61页，创作于2023年2月第37页，课件共61页，创作于2023年2月第38页，课件共61页，创作于2023年2月DiagnosticcriteriaofCAEBVI.Severeillnessofgreaterthan6months’durationthat:1.BeganasprimaryEBVinfectionOR2.IsassociatedwithgrosslyabnormalEBVantibodytiters(IgGtoVCA≥1:5,120;antibodytoEA≥1:640;orantibodytoEBNA＜1:2),AND(StrausS.E.)第39页，课件共61页，创作于2023年2月II.Histologicalevidenceofmajororganinvolvement,suchas:1.Interstitialpneumonia2.Hypoplasiaofsomebonemarrowelements3.Uveitis4.Lymphadenitis5.Persistenthepatitis6.Splenomegaly,ANDIII.DetectionofincreasedquantitiesofEBVinaffectedtissuesby1.AnticomplementaryimmunofluorescenceforEBNA,or2.Nucleicacidhybridization

ReproducedfromStrausS.E.(1988,J.Infect.Dis.157:405_/412)

第40页，课件共61页，创作于2023年2月CAEBVCEBV:persistentIM-likeillnesswithrelativelygoodprognosisSCEBV:ratherseveremanifestationwithgenerallypoorprognosis第41页，课件共61页，创作于2023年2月DiagnosticcriteriaofacasedefinitionforSCAEBV

CategoryCriteriaClinical

Hematologic

Virological

OtherIntermittentfever,lymphadenopathy,andhepatosplenomegaly

Anemia,thrombocytopenia,lymphocytopeniaorlymphocytosis,neutropenia,andpolyclonalgammopathy

ElevatedantibodytitersandpositivityforantibodiestoEBV-relatedantigens(VCAIgG≥5,120;VCAIgA,positive;EA[D]IgG≥640;EA[D]IgA,positive;andEA[D]andEA[R]IgG≥640)and/ordetectionofEBVgenomesinaffectedtissuesChronicillnesswhichcannotbeexplainedbyotherknowndiseaseprocessesbReproducedfromOkanoM.,etal.(1991,Clin.Microbiol.Rev.4:129_/135)

(OkanoM)第42页，课件共61页，创作于2023年2月ReviseofCriteriaofCAEBV2001,Kimuraetal.extremelyhighantibodytitersagainstEBV-replicativeantigensarenotabsolutelynecessary,butdemonstratedsignificantlyincreasedcirculatingEBV-DNARevisedvirologicalcriteria:eitherorbothextrmelyagainstEBV-repicativeantigensand/orincreasedgenomecopiesintissues.第43页，课件共61页，创作于2023年2月伴性淋巴增殖综合征

（X-linkedlymphoproliferativesyndrom）第44页，课件共61页，创作于2023年2月历史1975年，Purtilo等发现一个家系中，18个男性有6个人出现良性或恶性淋巴细胞增生和组织细胞增加等征候，取名Duncan病1998年，缺陷基因被确定：SH2D1A/DHSPorSAP(SLAM-associatedprotein）第45页，课件共61页，创作于2023年2月Called“Duncan'sdisease”afterthefamilyname第46页，课件共61页，创作于2023年2月SH2D1A编码含128个氨基酸的蛋白质-SAP(signalinglymphocyticactivationmolecule[SLAM]-associatedprotein),表达于活化的T和NK细胞表面，通过与SLAM及其他免疫球蛋白超家族如2B4等结合，参与信号传递，调节CTL的功能，如产生IFN-gamma的能力第47页，课件共61页，创作于2023年2月第48页，课件共61页，创作于2023年2月临床表现家族史，仅见男性发病年龄从6个月～22岁（原发性EBV感染后）IM样症状：发热、咽峡炎、淋巴结和肝脾肿大、异型淋巴细胞增加免疫球蛋白异常：无－球蛋白血症、多克隆性高－球蛋白血症高IgM的免疫不全症患者血清中EBV抗体阴性第49页，课件共61页，创作于2023年2月临床分型A型：属于急性致死性IM,多发病4周后死亡，占55％B型：同时有急性致死性IM和恶性淋巴瘤，占15％C型：EBV感染后免疫机能不全、低－球蛋白血症、骨髓增生低下、EBV抗体能力产生低下，占15％D型：无明显EBV感染表现而发生的恶性淋巴瘤，占15％第50页，课件共61页，创作于2023年2月诊断标准（Hamilton）6个月至22岁男性有2个以上下述表现型

1.增殖性改变（1）有致死性或慢性IM

（2）有B免疫母细胞性淋巴肉瘤（3）有非何杰金氏淋巴瘤（4）IM继发高IgM免疫不全症

2.非增生性改变（1）粒细胞缺乏症或再生障碍性贫血（2）－球蛋白异常：获得性无或低－球蛋白血症

3.先天异常（1）心血管系（2）中枢神经系第51页，课件共61页，创作于2023年2月诊断标准在母系直系亲属中有2人以上具备上述表现型者，可诊断本征本征男性的B淋巴细胞体外感染EBV后，能自发的发育增殖；患者的唾液可使脐带血中的淋巴细胞发生形态改变；患者血清中缺乏EBV抗体·第52页，课件共61页，创作于2023年2月鉴别诊断CAEBV:chronicactiveEBVinfectionGLPD:granularlymphoproliferativedisorderALPS:autoimmunelymphoproliferativesyndrome第53页，课件共61页，创作于2023年2月

CAEBVGLPDXLPALPSHeredity??X-linkedAD(AR)SexM&FM&FMM&FGenelocalization??Xq2510q23Responsiblegene??SH2D1A/SAPFas/FasL/caspase10ClinicalmanifestationLPDLPDFIM/LPD/AGLLPDVAHS+++++Lymphadenopathy+/maligbenign+/maligbenign+/malig++/benignmaligImmunoglobulinHighHighLowHighAutoimmunedisease+--++EBV-antibodiesHighHighLowNormal-highEBV-genomeHighHighHighNormal-high第54页，课件共61页，创作于2023年2月基因诊断amonoclonalantibody,termedKST-3,