心血管药物下

1第十二章心血管药物

Cardiovasculardrugs2心血管药物Cardiovasculardrugs第一节抗高血压药Antihypertensivedrugs第二节强心药Cardiotonicagents第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗心绞痛药Antianginaldrugs第五节血脂调节药

PlasmaLipidsRegulators3ABCDE4

第五节

血脂调节药

PlasmaLipidsRegulators

5血脂〔Blood-Lipid〕血脂是血液中所含有的脂质成分的总称

如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯结合成脂蛋白于血液中运转A4mLsampleofhyperlipidemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction6与载脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒〔CM〕极低密度脂蛋白〔VLDL〕低密度脂蛋白〔LDL〕高密度脂蛋白〔HDL〕预防高脂血症引起高脂血症7高脂血症高脂血症空腹血清总胆固醇>572毫摩尔/升血清甘油三酯>1.70毫摩尔/升加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理根底8

调血脂的重要性

调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段9调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂洛伐他丁胆汁酸结合树脂〔促进胆酸排出〕降胆宁植物固醇类〔与胆固醇竞争吸收位置〕β-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸苯氧乙酸类吉非罗齐10重点药物一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂)–洛伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸类药物–吉非罗齐三、烟酸及其衍生物–烟酸11一、羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A复原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA复原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物12HMG-CoA复原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA复原酶131976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定〔Compactin〕及美伐他汀〔Mevastatin)抑制HMGCoA复原酶，能明显降低血浆胆固醇美伐他汀〔Mevastatin〕发现14后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物15HMG-CoA复原酶抑制剂的结构特点三局部组成

内酯环

氢化萘环

中间链洛伐他汀→活性必需

→α位通常连有酯基

→乙基或乙烯基16结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反响,生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物β-羟基酸，为较稳定化合物水解反响伴随的副反响那么较少洛伐他汀理化性质

17体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA复原酶的有效抑制剂18代谢19药理作用可竞争性抑制HMG-CoA复原酶使内源性胆固醇合成受阻–选择性高–能显著降低LDL水平–并能提高血浆中HDL水平20辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍辛伐他汀第二代他汀类药物洛伐他汀21普伐他汀Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物22因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀类药物全合成品23Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首阿托伐他汀钙第三代他汀类药物24结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙25阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反响较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。26阿托伐他汀钙的专利状况阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2021年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.727世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀〔atorvastatin，立普妥，Lipitor〕这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王〞，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景2829“超级他汀〞匹伐他汀钙瑞舒伐他汀钙30他汀类药物构效关系313233二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物

–苯氧乙酸类:吉非贝齐–烟酸类34

一、苯氧乙酸类

吉非贝齐吉非罗齐Gemfibrozil351、结构与化学名2，2-二甲基-5-〔2，5-二甲基苯氧基〕戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid吉非贝齐36结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物芳基脂肪酸372、发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以到达降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用38对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反响较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用

氯贝丁酯2、发现39评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；应用于临床的约30个Gemfibrozil代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。2、发现40白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。

3、理化性质414、合成丙二酸二乙酯合成法425、构效关系43二、烟酸类烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反响较多，常用其衍生物〔前药〕3-羧基吡啶44

烟酸的前药45烟醇Nicotinicacid的复原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用不适反响较少烟醇Nicotinylalcohol〔生物前体前药〕烟酸肌醇酯Inositolnicotinate〔酯类前药〕461、阴离子交换树脂类调血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏〔降脂树脂1号，Cholestyramine〕降胆宁〔降脂树脂2号，Colestipol〕降胆葡胺〔降脂树脂3号，DEAESephadex〕三、其他类472、右旋甲状腺素天然甲状腺素为L-型(左旋体)升高根底代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的根底代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致48小结调血脂药的分类和代表药物重点药物