优化copd治疗思考final

中国优化COPD治疗的思考

(Optimal

COPD

Care)仅供医疗卫生专业人士参考150,714.022有效期至2015/08/25内容优化COPD治疗的目标和中国治疗现状优化COPD治疗相关的循证医学证据依托指南，对中国患者COPD治疗方案的一些思考2缓解症状提高运动耐力改善健康状况预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率GOLD

2013减少当前症状降低未来风险GOLD指南提出稳定期COPD的治疗目标3优化COPD治疗（Optimal

COPD

Care)未来风险减少定义为定义为OCC最佳当前控制1.

Postma

D,

et

al.

Prim

Care

Respir

J.

2011;20(2):205-209.症状健康状况*缓解用药合并症*活动受限肺功能预防急性加重肺功能下降健康状况的恶化合并症*肺组织结构的丧失*药物治疗副作用(AE)死亡率**标注区别于哮喘的OAC（overall

asthma

control）4COPD个体化治疗基础：综合评估患者分类：A:

较少症状，低风险B:

较多症状，低风险C:

较少症状，高风险D:

较多症状，高风险GOLD2013.风险（

气流受限GOLD分级）CDAB1234风险（

急性加重史）mMRC 0-1CAT

<

10mMRC

≥

2CAT

≥10症状（mMRC或CAT评分）1（未导致住院）0≥2Or≥1导致住院5GOLD指南：COPD稳定期药物治疗方案患者首选次选备选ASAMA

必要时或SABA必要时LAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA+LABASABA和/或SAMA茶碱CICS+

LABA或LAMALAMA和LABA或

LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂SABA和/或

SAMA茶碱DICS+

LABA和/或LAMAICS+LABA+LAMA或

ICS+LABA+PDE4抑制剂或LAMA+LABA或

LAMA+PDE4抑制剂羧甲司坦SABA和/或SAMA茶碱6GOLD2013.中国COPD患者的治疗期望陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-75313.625.528.946.179.6050100对于理想的COPD治疗药物应包括各要素的认同情况（%）药效不良反应和安全性价格慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究：2007.9-2008.12全国11家医院问卷调查，N=1698服用方式使用频率67.770.373.677.881.685.3050100对治疗药物各项指标的认同程度较高（部分或非常认同）的比例（%）效果好起效快口服药作用时间长静脉用药干粉吸入7陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-75327.1中国COPD患者治疗现状：尚待改善（2007.9-2008.12全国11家医院问卷调查，N=1698）茶碱缓释片7218.339.8

9.8近3个月以来的药物治疗状况（%）

患者服药状况（%）异丙托溴胺

当想起时服药噻托溴胺

当需要时服药53.7

遵医嘱12.734.940.610.40

20

40600

20

40

60患者自行调整用药频率或剂量（%）从不自行调整自行调整几次12.736.840.110020400

50

100对目前COPD的药物满意度（%）非常满意满意自行调整多次一直根据自己意愿调整较满意不满意608立足中国患者，如何优化COPD管理？从指南出发短期和长期目标兼顾疗效和安全性并重循证和中国实践

结合的个体化治疗9内容优化COPD治疗相关的循证医学证据10优化COPD治疗重要的循证医学证据11沙美特罗/氟替卡松：TORCH（Calverley

PM,et

al.

2007）噻托溴铵：UPLIFT（Tashkin

DP,et

al.

2008）布地奈德/福莫特罗：2项为期12个月的COPD研究（Szafranski

W,et

al.

2003;CalverleyPM,

etal.2003）CLIMB

（Welte

T,

et

al.

2009）TORCH：研究设计筛选期(停止使用激素和LABA，其他治疗继续）沙美特罗/氟替卡松50/500ug

bid（n=1533）安慰剂

准纳器

bid（n=1524）丙酸氟替卡松500ug

bid（n=1534）沙美特罗50ug

bid（n=1521）随机、双盲研究：全球42个国家，444个研究中心的6112名患者参加2周12CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-893年随机

1年

2年研究期间每12周确认生命体征，记录任何非计划访视和不良时间；每24周进行肺功能检测和健康状况的评估研究结果-沙美特罗/氟替卡松组13CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89主要终点全因死亡：与安慰剂组相比，无显著性差异。（P=0.052）次要终点COPD急性加重频率：与其他三组相比，显著降低中重度的急性发作。（vs.安慰剂组P<0.001，vs.沙美特罗组P=0.002，vs.氟替卡松组P=0.02）与其他三组相比，显著降低需要使用全身糖皮质激素的急性发作。（vs.安慰剂组P<0.001，vs.沙美特罗组P<0.001，vs.氟替卡松组P=0.02）与安慰剂组相比，显著降低需要住院的COPD急性发作。（vs.安慰剂组P<0.001）肺功能的改善：与其他三组相比，显著延缓肺功能下降。（vs.安慰剂组P<0.001，vs.沙美特罗组P<0.001，vs.氟替卡松组P<0.001）SGRQ评分：与其他三组相比，显著改善SGRQ评分。（vs.安慰剂组P<0.001，vs.沙美特罗组P<0.001，vs.氟替卡松组P<0.02）研究结果：全因死亡（主要终点）3年中所有原因死亡比例：氟替卡松组：16%安慰剂组：15.2%沙美特罗组：13.5%沙美特罗/氟替卡松组：12.6%（vs.安慰剂组NS）14CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89沙美特罗/氟替卡松组与安慰剂组相比，无显著性差异（P=0.052）。研究结果：COPD急性加重频率中重度COPD急性发作率&需要使用全身糖皮质激素的急性发作率 沙美特罗/氟替卡松组vs.其他三组，显著降低。需要住院的COPD急性发作率沙美特罗/氟替卡松组vs.安慰剂组，显著降低。沙美特罗/氟替卡松组vs.氟替卡松组或沙美特罗组，无显著差异。中重度需要使用全身糖皮质激素需要住院的COPD急性加重15CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89研究结果：肺功能（支扩剂使用后FEV1）安慰剂组：-62ml16CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89氟替卡松组：-15ml沙美特罗组：-21ml沙美特罗/氟替卡松组：+29ml3年治疗期FEV1变化均值：沙美特罗/氟替卡松组与其他三组相比，显著延缓肺功能下降。（vs.安慰剂组P<0.001，vs.沙美特罗组P<0.001，vs.氟替卡松组P<0.001）研究结果：健康状况（SGRQ评分）注：SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义17CalverleyPM,

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;356:775-89氟替卡松组：-1.8安慰剂组：+0.2沙美特罗组：-0.8沙美特罗/氟替卡松组：-3.03年治疗期评分降低均值：沙美特罗/氟替卡松组与其他三组相比，SGRQ评分改善显著。（vs.安慰剂组P<0.001，vs.沙美特罗组P<0.001，vs.氟替卡松组P=0.02）UPLIFT研究筛选期(停止吸入抗胆碱能药物，其他治疗继续）安慰剂qd（n=3006）噻托溴铵

18ug

qd（n=2987）随机、双盲研究：全球37个国家，490个研究中心的5993名患者参加随机（戒烟）4年研究期间，在第1月、第3月和以后的每3个月进行临床访视；肺功能在第1月和以后的每6个月进行测定1年

2年

3年18Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54研究结果-噻托溴铵组19Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54主要终点肺功能年下降率：与安慰剂组相比，噻托溴铵组的FEV1、FVC的改善优于安慰剂组(P<0.001)。但研究开始30天后，两组支气管扩张剂使用前后的FEV1、FVC年下降率无显著改善。（P＞0.05）次要终点：全因死亡：与安慰剂组相比，无显著性差异（P=0.09）。COPD急性加重频率：与安慰剂组相比，显著降低急性发作（P＜0.001）。SGRQ评分：研究期间在所有观察时间点上，噻托溴铵组SGRQ评分均显著低于安慰剂组（

P<0.001

），但治疗期6个月至研究结束的SGRQ评分年下降率无显著改善（P=0.78）。FEV1和FVC年下降率无论支扩剂使用前还是使用后，与对照组相比，噻托溴铵治疗组均未显著改善FEV1和FVC的年下降率。20Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54全因死亡NS21Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54COPD急性加重NSTashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-5422健康状况：SGRQ评分注：SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义P<0.001Tashkin

DP,et

al.N

Engl

J

Med

2008;359:1543-54治疗期6个月至研究结束均值年下降率：安慰剂组：1.21噻托溴铵组：1.25 (vs.

安慰剂组

P=0.78)月23布地奈德/福莫特罗治疗COPD的疗效两项为期12个月研究(Szafranski和Calverley)Szafranski

W,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;21:74–81.Calverley

PM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:

912-919.24研究设计筛选期随机月:12治疗-0.5所有患者接受特布他林（博利康尼都保）0.5

mg作为缓解用药0

1

2

3

6

92

3

4

5

6

78访视:

1停止原先用药

(Szafranski)N=812布地奈德/福莫特罗（信必可都保）2

x

160/4.5

mg

bid布地奈德（普米克都保）

2

x

200

mg

bid或福莫特罗（奥克斯都保）2

x

4.5

mg

bid口服强的松龙30

mg

qd;福莫特罗2

x

4.5

mg

bid(Calverley)N=1022安慰剂Szafranski

W,

et

al.

Eur

Respir

J2003;21:74–81.Calverley

PM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:912-919.25临床访视1–8注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）布地奈德/福莫特罗较单用及安慰剂显著降低慢阻肺急性加重风险-25-20-15-10-505+3-25-20-15-10-505与安慰剂组相比，急性加重减少（%）-24P=0.029-24P=0.035Szafranski研究1

AZ

SD-039-0670研究2布地奈德/福莫特罗组（n=208）布地奈德组（n=198）福莫特罗组（n=201）Szafranski

W,

et

al.

Eur

RespirJ

2003;21(1):74-81.Clinical

study

report.

AZ

SD-039-0670.

A

placebo-controlled

12-month

efficacy

study

of

the

fixed

combinationbudesonide/formoterol

compared

to

budesonideand

formoterol

as

monotherapies

in

patients

with

ChronicObstructive

Pulmonary

Disease(COPD).

Effective

date

06

September,

2002.-15P=0.224-2P=0.895布地奈德/福莫特罗组（n=254）布地奈德组（n=178）福莫特罗组（n=154）-12P=0.308P=0.82826•Szafranski研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=8121•AZ

SD-039-0670研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=10222P=0.015信必可与福莫特罗比P=0.043信必可与福莫特罗比注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）布地奈德/福莫特罗较单用及安慰剂更好稳定肺功能：FEV1P<0.001信必可与安慰剂和布地奈德比;P<0.001福莫特罗与安慰剂比;P=0.005布地奈德与安慰剂比P<0.001信必可与安慰剂和布地奈德比;P=0.002信必可与福莫特罗比;P<0.001福莫特罗与安慰剂比FEV1与基线值比较的平均值（%）1

2

3

4

5

6

7

8 9

10

11

129095100105110115随机后时间（月）随机后时间（月）Szafranski-0.5

051

2

3

4

6

7

8 9

10

11

1210410210098969492908886848280福莫特罗布地奈德安慰剂Calverley27注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）1

Szafranski

W,

et

al.

Eur

RespirJ2003;21:74–81.2

CalverleyPM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:912-919.

布地奈德/福莫特罗-0.5

0次要终点布地奈德/福莫特罗较单用及安慰剂显著改善患者生活质量-7.5***-8-7-6-5-4-3-2-10布地奈德/福莫特罗福莫特罗-3.9**-1.9-3.5***P<0.01与安慰剂比*P<0.05与安慰剂比布地奈德/福莫特罗福莫特罗-828注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）1

Szafranski

W,

et

al.

Eur

RespirJ2003;21:74–81.2

CalverleyPM,

et

al.

Eur

Respir

J

2003;

22:912-919.-7-6-5-4-3-2-10-3.0*-4.1*****P<0.001与安慰剂比**P<0.01与安慰剂比*P<0.05与安慰剂比P=0.014信必可与福莫特罗比;

P=0.001信必可与布地奈德比Calverley布地奈德Szafranski布地奈德与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值次要终点为何对于C/D组患者，

ICS+LABA(+LAMA)是首选治疗方案？ICS+LABAD组患者：and/orLAMACOPD疾病病生理机制的认识深入炎症是COPD急性加重的重要机制相关循证证据的积累全面达成短期和长期目标特别是显著减少急性加重29噻托溴铵18

µg

qd+布地奈德/福莫特罗都保320/9

µg

bid

(n=

329)噻托溴铵18

µg

qd+安慰剂都保bid

(n=

331)CLIMB研究设计：为期12周、随机、双盲、双模拟研究噻托溴铵

18

µg

qd入选筛选期治疗期随机访视1停用ICS特布他林都保0.5

mg/剂作为缓解药访视123456周≥-2-201612访视2前2周停用LABA，访视2前4周停用ICSCLIMB研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值预计值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，随机接受信必可320/9μgbid联合噻托溴铵18

μg

qd（n=329）和单用噻托溴铵18

μg

qd治疗（n=331），评估信必可联合噻托溴铵治疗慢阻肺的有效性和安全性。Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.30主要研究终点：布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵对给药前FEV1改善更显著B)给药前FEV1(L)-3

0

3

6

9

12

15研究周研究周-303

6

9 12

15A)信必可+噻托溴铵安慰剂+噻托溴铵*P<0.001信必可+噻托溴铵vs.安慰剂+噻托溴铵改变值(%)1.161.141.121.101.081.061.041.020642031Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.-2-4-6布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，显著减少气促和胸闷症状-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2均值均值均值Q1

+

Q2Q1Q2Q1

+

Q2Q1Q2Q1

+

Q2Q1Q2用药前晨间症状用药5分钟后晨间症状

用药15

分钟后晨间症状p=0.001p=0.006p=0.051p=0.011p=0.005p=0.042p=0.001p<0.001p=0.014Q1=气促

Q2=胸闷研究最后一周和筛选期相比平均变化值-0.1次要终点0晨间症状评分采用GCSQP值，信必可+噻托溴铵vs.安慰剂+噻托溴铵信必可+噻托溴铵安慰剂+噻托溴铵32Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，显著降低急性加重风险62%Cox-风险比：0.38

(95%CI

0.25,0.57,P<0.001)0.30.20.10.40.0平均急性加重次数/患者015随机分组后天数3045607590信必可+噻托溴铵安慰剂+噻托溴铵33Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750.次要终点布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，显著提高患者生活质量34Welte

Tet

al.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2009;

180:

741–750SGRQ-C总体评分（研究最后一次访视和基线期相比）*

信必可+噻托溴铵vs.安慰剂+噻托溴铵，P=0.023平均SGRQ-C评分改变值信必可+噻托溴铵安慰剂+噻托溴铵次要终点长期治疗的安全性也是COPD患者临床管理需要关注的问题GOLD

2013，P49.Carreiro

A,

et

al.

RevPort

Pneumol.

2013;19(3):106-113These

goals

should

be

reachedwithminimal

side

effects

from

treatment,

aparticular

challenge

in

COPD

patientsbecause

they

commonly

havecomorbidities

that

also

needtobecarefully

identifiedand

treatment.上述目标（减少当前症状和降低未来风险）的达成需要

同时使治疗的不良反应最小，这对于COPD患者而言是一

大挑战，因为他们通常合并

其他疾病，同样需要仔细判

断和治疗1。──GOLD指南59.610.521.157.967.571.1020406080葡萄牙一项研究显示：96.5%

COPD患者至少合并一种其他疾病2代谢性疾病（糖尿病等）心血管病呼吸系统疾病焦虑/抑郁骨关节性疾病其他百分比（%）35目前受到关注的COPD治疗药物的潜在风险ICS肺炎风险LAMA心血管病风险评价手段双盲随机对照研究/Meta分析真实世界队列效力研究很好的控制参数（明确诊断、有限的合并症）排除干扰高度选择同质性人群盲法和随机效果研究评估普遍适用性适用于普通患者的常规管理包括各类人群、尽量不排除36LAMA与心血管病风险：问题的提出Singh

S,etal.

JAMA.

2008;300(12):1439-50.回顾5项为期6个月至5年的RCT研究中心血管死亡、心梗和卒中等心血管不良事件复合终点。噻托溴铵异丙托溴铵总体2.12

(1.22-3.67)1.57

(1.08-2.28)1.73

(1.27-2.36)37ICS与肺炎风险：问题的提出临床试验使用含丙酸氟替卡松(如TORCH研究)药物治疗的患者中，报告发生肺炎的概率更高1,2观察性研究在一项流行病学研究中，使用ICS是导致65岁以上COPD患者肺炎住院风险增加70%的危险因素3Meta分析使用ICS增加肺炎AE风险达34%4Calverley

PM

etal.

N

Engl

JMed

2007;

356:775–789;Crim

C

et

al.

Eur

Respir

J

2009;

34:641–647.Ernst

P

etal.

AmJ

Respir

CritCare

Med

2007;

176:162–166;Drummond

MB

et

al.

JAMA

2008;

300:2407–2416TORCH研究亚组分析2

：单独或联合LABA，氟替卡松均增加肺炎风险。沙美特罗/氟替卡松氟替卡松沙美特罗安慰剂38内容依托指南，对中国患者COPD治疗方案的一些思考39回归中国临床实践：中国临床COPD患者的特点ERJ

Express.Published

onMay

3,2013

asdoi:10.1183/09031936.00036513.陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753.国外C/D组患者比例约为45-60%1，我国就诊患者通常病情更重，估计应超过60%2。正确评估是个体化治疗的前提。患者分类：A:

较少症状，低风险；B:

较多症状，低风险；C:较少症状，高风险；D:

较多症状，高风险。40回归中国临床实践：中国临床COPD患者的特点40.456.322.448.129.5现在吸烟

戒烟

从未吸烟个人月收入（%）

吸烟情况（%）3.36.829.439.124.7Ⅰ级

Ⅱ级

Ⅲ级

Ⅳ级陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753<1000元

1000-5000元

>5000元COPD严重程度分级（%）吸烟指数为(35±26)包年过去1年平均急性加重次数为2(1～3)次41回归中国临床实践的思考（1）符合中国现实的治疗方案？(C/D级患者近三分之二1）C级：ICS/LABA或LAMA的选择2？D级：鉴于茶碱和短效支扩剂在中国的广泛应用，是否可考虑更为经济的联合方案，如联合制剂+茶碱+短效支气管扩张剂？循证医学证据3？421

陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-7532

GOLD

2013如何选择具有理想药理、药代动力学特性的药物？回归中国临床实践的思考（2）现有两种ICS/LABA是否有差异，哪个更有优势？信必可简明处方资料Symbicort_V(3)

2010-11-22信必可简明处方资料

[成分]本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。

[规格]（1）

80微克/4.5微克/吸，60吸/支（2）

160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[适应症]哮喘本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。