双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位-课件

双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位邓文英罗素霞陈小兵河南省肿瘤医院内容

※双膦酸盐的作用机制

※双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用※双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用※双膦酸盐的安全性与耐受性

※小结内容

※双膦酸盐的作用机制

※双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用※双膦酸盐的安全性与耐受性※小结双膦酸盐的发展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯曲膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2不含氮双膦酸盐氯屈膦酸R.GrahamG.Russell,Pediatrics2007;119;S150-S162大量累积含氮双膦酸盐帕米膦酸、唑来膦酸直接抑制甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径）细胞内代谢形成ATP类似物(AppCp)破骨细胞活性降低凋亡增加不同双膦酸盐的胞内作用机制含氮双膦酸盐抗肿瘤机制NBPs,含氮双膦酸盐

AdaptedfromClézardinP,etal.CancerRes2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果↓肿瘤细胞的浸润和粘附↓肿瘤细胞的增殖↑肿瘤细胞的凋亡NBPs的间接抗肿瘤效果↓破骨细胞活性↓肿瘤血管生成↑T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润肿瘤细胞增值激活破骨细胞活性

骨转移体内的相对抑制效力,TPTX动物模型中骨丢失100101102103104105106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐

伊班膦酸盐

阿伦膦酸盐

奥帕膦酸钠

帕米膦酸二钠

奈立膦酸钠

氯膦酸盐

羟乙膦酸钠

体外的相对抑制效力，

boneculturesR=0.97GreenJR,etal.J

BoneMinerRes1994;9:745-751;ColemanRE,CancerTreatRev2001;27:165-176.双膦酸盐体外活性比较唑来膦酸在临床中的应用国产苏奇扬子江药业艾朗恒瑞药业

进口择泰诺华治疗目标预防和治疗骨相关事件（SREs）缓解疼痛恢复功能，改善生活质量控制肿瘤进展，延长生存期

双膦酸盐疗效特殊的评价系统①SRE（SkeletalRelatedEventSREs）②出现第1次SRE的时间(timetofirstSRE,T-SRE)

指治疗开始至第1次出现SRE的时间;③骨病变率(skeletalmorbidityrate,SME)

单位时间内通常为1年人均发生SRE的次数,如为研究特别指定的一段时间内人均发生SRE的次数,用SMPR(skeletalmorbidityperiodrate)表示

骨相关事件（SkeletalRelatedEventSREs）

※病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）骨折长期不能愈合;手术加固修复;骨骼置换;死亡风险增加32%※脊髓压迫顽固性剧痛;不可逆转的瘫痪;止痛药慢性成瘾※骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)影响对原发癌治疗;骨髓抑制;肺炎※骨手术影响对原发癌治疗;延长住院日;死亡※高钙血症12多种类型原发肿瘤骨转移肿瘤骨转移患者中，主要涉及的瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌肺癌37%、乳腺癌31%、前列腺癌9%内容

※双膦酸盐的作用机制

※双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用※双膦酸盐的安全性与耐受性

※小结乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移发生率为65%～75%

乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50%骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClin

Oncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncol

Nurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23乳腺癌骨转移SRE的构成临床特点乳腺癌骨转移多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点：

*

骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；

*

有效治疗手段多，

*

未合并内脏转移的生存期相对较长乳腺癌骨转移诊断•ECT只是初筛，不能用于骨转移的确诊•X/CT/MRI可观察有无骨质破坏，确诊骨转移•X/CT扫描既能诊断又能评价药物疗效•MRI发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放疗，但不能评价疗效•PET-CT的价值有待进一步研究•临床上各种诊断方法应合理应用•必要时通过骨活检病理诊断骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查乳腺癌骨转移诊断乳腺癌骨转移的治疗方法手术是治疗单发病灶的积极手段放疗是有效的局部治疗手段全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主双膦酸盐类是有效的药物治疗手术治疗治疗方法：固定术、置换术和神经松解术治疗选择固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周预防性固定术：可以考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm股骨颈骨转移骨皮质破坏>50%预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者乳腺癌骨转移放射治疗放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法放疗的主要作用缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险放射治疗方法体外照射放射性核素乳腺癌骨转移体外照射体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法主要适应症有症状的骨转移用于缓解疼痛及恢复功能选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移乳腺癌骨转移体外照射骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射乳腺癌骨转移

体外照射缓解骨疼痛缓解率85%

完全缓解率50%70%的患者止痛疗效维持＞3个月或 持续缓解至死亡乳腺癌骨转移放射性核素治疗放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）10%治疗初期短暂疼痛加重乳腺癌骨转移

化疗指征–无病间隔期较短–存在广泛转移,特别是内脏转移（肝肺）–疾病迅速进展–内分泌治疗无效（non-responsive）乳腺癌骨转移

内分泌治疗P<0.0587654

时 间(月)内分泌治疗化疗P<0.001P<0.001P>0.050321起效时间缓解期TTPTTF乳腺癌骨转移

乳癌骨转移（无内脏转移）可以首选内分泌治疗双膦酸盐治疗20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的作用可减少SREs30%~50%延迟SREs的出现乳腺癌骨转移专家共识推荐使用双膦酸盐的五种情形1治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛2治疗骨转移所致的高钙血症3ECT异常，X线(或是CT/MRI))证实的骨

转移患者4ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示

骨破坏5影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗专家共识骨扫描异常平片正常且CT或MRI也未显示骨破坏不推荐使用双膦酸盐！乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗指征骨扫描异常不能作为X线/CT/MRI确诊骨转移乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗指征!专家观点：用药指征双膦酸盐治疗开始时间不论是否有骨痛，是否发生骨相关事件，一经平片/CT/MRI确诊骨转移，即应开始使用双膦酸盐乳腺癌骨转移专家观点：用药时机专家观点：用药时间

对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗乳腺癌骨相关事件的用药时间至少6个月乳腺癌骨转移双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年以上并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药停药指征用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药,但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征内容

※双膦酸盐的作用机制

※双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用※双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用※双膦酸盐的安全性与耐受性

※小结肺癌骨转移肺癌骨转移的发病率：30%~40%。预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%~50%。分类：溶骨性、成骨性、混合性。病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23肺癌骨转移SRE的构成肺癌骨转移的诊断共识Ichinose等对早期（I期和II期）非小细胞肺癌的研究发现1：在所有病人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨痛）骨转移的诊断率提高不超过3%确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高ECT检查推荐人群2-3高钙血症血清碱性磷酸酶升高血清乳酸脱氢酶升高病理性骨折或骨痛IchinoseY,HaraN,OhtaM,etal.Chest,1989,96(5):1104–9.MichelF,SolerM,ImhofE,etal.Thorax,1991,46(7):469-73.ASCO:Clinicalpracticeguidelinesforthetreatmentofunresectablenon-small-celllungcancer.JClinOncol,1997,15(8):2996-3018.肺癌骨转移的诊断共识对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断放射性核素骨显像扫描检查对有条件的患者可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查X线/CT/MRI检查患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查证据级别：Ⅱ推荐级别：B肺癌骨转移的治疗手段全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）手术治疗放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）镇痛治疗双膦酸盐治疗这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、提高生存质量双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移

（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每3～4周重复一次。证据级别：II 推荐级别：B专家组对骨痛需要放疗的SRE定义非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放疗属于SREs承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当NTX尿氨基末端肽

BALP血骨碱性磷酸酶

※

NTXBALP基线高水平者，至首次SRE时间

短，生存期较短

※BALP升高预示SRE风险增加骨标记物骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中的应用在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可：显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险显著降低肺癌患者的死亡风险3个月内NTX正常化的患者生存期延长进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果用骨标记物水平判断肺癌BMD的临床获益NSCLC:BLEST和ZEST登记研究(中国)治疗/随访24个月骨转移患者4mgZOLq3-4weeksX3个月N=135骨转移—NTX正常，4mgZOLq3–4w骨转移—NTX持续增高，4mgZOLq3–4w

n=560不可切除的stageIIIB/IVNSCLCZESTBLEST内容

※双膦酸盐的作用机制

※双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用※双膦酸盐的安全性与耐受性

※小结前列腺癌骨转移患者处于SREs高风险中1.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96(11):879-882.2.SpandidosPublicationsfromZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.24个月安慰剂组(N=208)的数据1

发生SRE的患者，%

病理性骨折

放疗骨手术脊髓压迫所有骨相关事件SREs：骨相关事件双膦酸盐治疗成骨性骨转移的机制溶骨性成骨性混合性X线10100300200400500氨基末端肽(BCE/MCr)与溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶时有更显著的增加1,21.BodyJ-J.Rationalefortheuseofbisphosphonatesinosteoblasticandosteolyticbonelesions.TheBreast.2003;Suppl2:S37-S44.2.LiptonA,CostaL,AliS,etal.Useofmarkersofboneturnoverformonitoringbonemetastasesandtheresponsetotherapy.SeminOncol.2001;28(suppl11):54-59.前列腺癌骨转移以成骨性为主双膦酸盐治疗激素耐药前列腺癌骨转移(HRPC)研究研究用药N获益研究者开放标签研究依替膦酸57疼痛暂时缓解Smith1989,JUrol氯屈膦酸75症状暂时缓解Elomaa1992,IntUrolNephrol安慰剂对照研究氯屈膦酸311M+减少骨疾病进展,生存获益Dearnaley2003,

JNatlCancerInst

Dearnaley2009,

LancetOncol帕米膦酸378SRE无明显减少Small2003,

JClinOncol唑来膦酸(039研究)643SRE显著减少Saad2002/2004,

JNatlCancerInst唑来膦酸对各种SREs均有治疗效果SaadF,etal.Presentedat:19thEAUCongress,2004.Poster615.P=.028382617462049332587410102030405060所有SRE骨放疗骨折脊髓压迫抗癌治疗改变骨手术高钙血症唑来膦酸4mg(n=214)安慰剂(n=208)发生SRE的患者,%039研究基线无疼痛患者,双膦酸盐疗效更好基线时无疼痛的患者基线时有疼痛的患者发生SRE的患者，%SRE相对风险降低39%SRE相对风险降低18%SaadF,etal.EurUrolSuppl.2005;4:145.3040494901020304050607080唑来膦酸4mg安慰剂基线无疼痛的患者，唑来膦酸预防SRE的疗效更好治疗中发生了SREs，

患者仍能从唑来膦酸治疗中获益唑来膦酸039研究中再次SRE发生风险下降40%风险比(唑来膦酸4mgvs安慰剂)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于安慰剂.011P

值40%风险降低0.601第二次SRE风险SaadF,ClinGenitourinCancer.2007Sep;5(6):390-6.双膦酸盐的适应症高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌(HRPC)肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑来膦酸伊班膦酸欧洲批准=全球批准=Prescribinginformationforpamidronateandzoledronicacidisavailableat:and.Furtherinformationforclodronateandibandronateisavailableatwww.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharmaand.内容

※双膦酸盐的作用机制

※双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用

※双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用※双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用※双膦酸盐的安全性与耐受性

※小结双膦酸盐安全性

常见不良反应低热、恶心、呕吐、急性可逆的肾功能衰竭和低钙血症口服双膦酸盐：胃肠道反应较重，耐受性和依从性较差静脉滴注：流感样症状、注射部位反应和肾毒性双膦酸盐安全性

常见不良反应肾毒性：与剂量和输注速度相关，如肾功能减退应减量或