选择性β2受体激动剂的研究进展

选择性β2受体激动剂的研究进展儿童喘息性疾病是指一组具有喘息症状的呼吸道综合征，儿科较为常见的呼吸道疾病。小儿喘息性疾病是引起慢性、反复咳嗽的病因，它常使患儿咳嗽、喘息，反复迁延难愈，而且喘息性疾病症状加重后易合并呼吸衰竭，对儿童身心健康易造成严重的损害。喘息性疾病的治疗以消除呼吸道炎症、解除支气管痉挛、缓解呼吸道梗阻、改善低氧血症、尽快恢复肺功能为主。在缓解喘息症状中支气管扩张剂尤以β2受体激动剂在临床上应用最广泛。尽管多年来支气管扩张剂的应用颇有争议，但近几年来的研究表明，虽然婴幼儿对支气管扩张剂的治疗反应弱于年长儿和成年人，但在婴儿时期气道就存在对支气管扩张剂的反应，合理使用支气管扩张剂尤其β2受体激动剂有利于改善喘息儿童的临床症状。 β2受体激动剂选择性地作用于β2受体，使支气管、子宫和骨骼肌、血管等平滑肌松弛，对心脏β1受体作用较弱，因此目前已广泛应用于喘息性疾病、慢性阻塞性肺疾病等的治疗。20世纪60年代第一个选择性β2受体激动剂沙丁胺醇上市，此后已先后发现了30余种β2受体激动剂。进入80年代后期，随着长效β2受体激动剂的出现，使每日用药次数由过去的4～6次减为1—2次，尤其是配合吸入方式给药，在缓解喘息症状方面取得良好疗效。但临床上仍有喘息症状未能得到有效控制的病例，其原因可能是各喘息病例的病因及其发病机制存在较大的个体差异，而目前的治疗药物尚有一定的局限性。用药时间长、药物的不良反应以及患儿对药物的依从性使得新的能有效控制喘息发作、不良反应小、更具针对性并且能减轻患者经济负担的药物开发依然迫切。近年来许多药理学家及哮喘病专家从分子药理学水平对β2受体激动剂治疗哮喘的作用机制进行了更加深入的研究，并取得很大进展，疗效更好的新药、新剂型不断问世，使得β2受体激动剂成为目前缓解喘息性疾病症状的首选药。 1β2受体激动剂的分类 目前临床上使用的选择性β2受体激动剂根据作用时间主要分为短效、中效、长效三大类。各类常见药物及给药方式见表1。喘息性疾病中特别是哮喘症状的特征是昼夜节律变化，夜间喘息症状加重，故哮喘患者死亡多见于夜间或凌晨=2\*GB3②。因此，近年来β2受体激动剂的开发以延长作用时间为发展方向，现有一种具有较长半衰期的β2受体激动剂，也称超长效β2受体激动剂(ultra-LABAs)在研究中=3\*GB3③，今后将更广泛用于临床中。表1短、中、长效β2受体激动剂常用药物及给药方式分类给药方式常见药物口服沙丁胺醇、克伦特罗、奥西那林短效类吸入沙丁胺醇、克伦特罗、奥西那林静脉沙丁胺醇、瑞普特罗中效类口服特布他林、非诺特罗、妥布特罗吸入特布他林、非诺特罗皮下特布他林长效类口服丙卡特罗、福莫特罗吸入沙美特罗、福莫特罗2主要选择性β2受体激动剂的临床应2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》=4\*GB3④指出：短效β2受体激动剂(SABA)如沙丁胺醇、特布他林是目前有效、临床应用最广泛的速效支气管扩张剂，尤其是吸入型SABA广泛用于缓解急性症状的发作，适用于任何年龄的儿童。长效β2受体激动剂(LABA)如丙卡特罗、沙美特罗、福莫特罗等主要用于经中等剂量吸入糖皮质激素仍无法完控制的5岁以上哮喘儿童的联合治疗，可用于哮喘的预防发作和长期控制。目前临床上常采用吸入给药方式，因长效口服β2受体激动剂具有潜在的心血管、神经肌肉系统等不良反应，一般不主张长期使用.在临床上，β2受体激动剂的使用都是根据每种药物的药代动力学给药，与中短效β2受体激动剂相比，长效β2受体激动剂长效机制主要与其亲脂性有关，而亲脂性与激动的化学结构有关，因此药物与β2肾上腺素能受体结合越紧密，结合时间越长，疗效持续时间就越长。常用选择性β2受体激动剂药代动力学参数及使用剂量见表2。由于临床需要，新型β2受体激动剂尤其长效β2受体激动剂仍在不断开发中，目前临床上正在研究的新型长效B2受体激动剂有以下几个： 表2常用β2受体激动剂药动学参数及使用剂量药物名称生物利用度（％）起效时间（min)达峰时间（h)血浆半衰期（h)口服3015~302~42.7~5沙丁胺醇吸入101~511.7~7.1口服1530~1202~43~4特布他林吸入5~150.5~13~4丙卡特罗口服51~28.4沙美特罗吸入300.1~0.258~11口服300.5~12福莫特罗吸入0.25~221.3~1.7口服4010~202~3克伦特罗吸入205~100.1~0.22．1茚达特罗(Indaeaterol)茚达特罗是近年来由先灵葆雅和诺华公司联合推出的新型长效β2受体激动剂(LABA)，目前Ⅲ期临床研究已完成。茚达特罗能够速起效，作用时间可以长达24h，故每天只需使用1次，临床疗效具有剂量依赖性，对于哮喘患者的症状控制有效。Beeh等=5\*GB3⑤针对间歇或持续性哮喘患者的双盲对照研究显示：21h后给药是这类药单剂量一天一次给药的最低要求，单剂量给患者服用茚达特罗200μɡ和400μɡ后30minFEVl分别增加7．6％和14．9％，给药后21hFEVl分别增加7．5％和10．4％，故1次／d吸入200μɡ或400μg茚达特罗即可达到24h的持续支气管扩张效果，且起效快，安全性好。2．2卡莫特罗(Carmoter01)卡莫特罗是由日本田边制药(TanabeSeiyaku)开发的另一种作用时间可持续24h或者更长的新型长效β2受体激动剂(LABA)。它是完全的(R，R)异构体=6\*GB3⑥，具有极高的活性和对β2受体的选择性，能够快速起效。目前还在临床研究中，国内尚未用于临床.. 2．3阿福特罗(Arformoter01)阿福特罗是福莫特罗的(R，R)对映异构体，是一种选择性的长效β2肾上腺素受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为(S，S)对映异构体的1000倍=7\*GB3⑦。酒石酸阿福特罗(arformoteroltartrate)由美国Sepracor研制开发，2006年10月获FDA批准，并于2007首先在美国上市。给予首剂15μg后，在6～7min时FEVl值增加15％，在给药后1~3h达到支气管扩张峰效应，其平均终末消除半衰期为26h=8\*GB3⑧。但本品不适用于急性支气管痉挛患者的治疗和救治，不适用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者急性恶化的治疗，不适用于治疗儿童COPD患者，且不得与其他长效β2受体激动剂同时使用。2．4GSKl59797GSKl59797由英国葛兰素史克公司研发的一种超效β2受体激动剂，作用持续时间超过24h，可快速起效，亦可与激素联合使用，GSKl59797的Ⅱ期临床试验正进行中。3β2受体激动剂的安全性与吸入性糖皮质激素(ICS)的联合使用.选择性β2受体激动剂如果使用不当可产生较多副作用或不良反应。儿童使用β2受体激动剂的剂量与患儿的年龄密切相关，年龄越小，所需要的药量就越少，而儿童的代谢较成人快，婴幼儿较年长儿快，所以儿童在正常范围内使用短效β2受体激动剂是安全的。鉴于上个世纪70一80年代滥用SABA导致不良反应的深刻教训，呼吸学界始终关注β2受体激动剂特别是长效β2受体激动剂(LABA)的安全性。在2010年2月1813美国FDA再次发出关于LABA安全性的公告：LABA不应(shouldnever)单独用于治疗儿童或成人哮喘。2006年全球哮喘防治创议(GINA2006)=9\*GB3⑨。强调长效β2受体激动剂不应单独用于哮喘的治疗，其不再被推荐为任何一个步骤的联合用药，除非与适当剂量的ICS合用。CatesCJ等=10\*GB3⑩2008年报道单独使用长效β2受体激动剂可能增加哮喘相关死亡的危险。新推出的GINA2009也指出，在哮喘被控制后，接受联合治疗者应首先减少吸人性糖皮质激素(ICS)剂量而维持LABA的剂量不变；早期中断长效β2受体激动剂而采用ICS单独治疗更有可能导致哮喘失去控制。因此，在慢性哮喘的长期治疗中ICS+LABA吸人联合疗法仍为首选。Bateman等(11)进行了对哮喘防治具有里程碑意义的GOAL(GainingOptimalAsthmaControl)研究。该研究表明联合用药使哮喘达到完全控制和良好控制的比例更高，需要的时间更短，急性加重次数更少，生活质量更高。ElkoutH等(12)。的回顾性研究也表明，通过试验中LABA和口服糖皮质激素(OCS)使用剂量的减少可以看出儿童固定剂量联合使用LABA和ICS能够使哮喘得到更好的控制。因此，对于5岁以上的儿童或成人，联合吸入ICS+LABA有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸人型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性，减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。但吸人型LABA或联合制剂在5岁及以下儿童尚未进行充分的研究，目前仅有限的资料显示了5岁以下儿童使用LABA的安全性与有效性。目前在我国上市的ICS+LABA吸人制剂有舒利迭(氟替卡松／沙美特罗：50／100～250～500μg)和信必可(布地奈德／福莫特罗：80～160／4．5μg)。陈云龙等（13）通过对舒利迭和信必可都保的对照研究发现，这两种联合制剂对轻中度哮喘患儿达到临床控制和改善肺功能上都有较好的作用.4β2受体激动剂的不良反应4．1心血管副作用在原有心血管疾病和对拟交感胺敏感性增高的哮喘病患者，应用β2受体激动剂后常可以发生心律失常和心肌缺血。在所有β2受体激动剂中，其心血管方面的副作用以沙丁胺醇较为显著，其余依次为问羟异丙肾上腺素、氯丙那林、非诺特罗和特布他林。如果病人发生心血管方面的副作用，一般减少β2受体激动剂的用量后就可消失，必要时可应用抗心律失常药物。4．2支气管痉挛长期使用可引起支气管痉挛尤其短效β2受体激动剂可加重气道炎症，使哮喘病情恶化（14）。4.3β2受体的低调节长期应用β2受体激动剂尤其短效β2受体激动剂可使气道的受体对β2受体激动剂的反应性降低，称为β2受体的低调节(downregulation)，也称β2受体快速免疫或β2受体激动剂低敏感现象。从而导致病人对β2受体激动剂的耐药性。但β2受体的低调节为一可逆过程，一般停用β2受体激动剂一周后可恢复正常，亦可用糖皮质激素纠正此现象。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免.4.4其他不良反应如骨骼肌震颤、血糖升高等，此外，还可引起中枢神经兴奋和消化道等不良反应或副作用。5β2受体激动剂研究的新方向现有研究表明β2受体基因具有多态性及其各自的调控区域（15)，而β2受体基因的改变与哮喘患者对药物耐受有一定关系(16）。Β2受体基因共有9种不同的单核苷酸变异位点，分别位于46、79、100、252、491、523、1098、1239位点。其中5种突变不改变氨基酸编码，而改变氨基酸编码的4种位点是Argl6→gly、Gln27→Glu、Val34→Met、Thrl64→Ile（17）。有研究表明Gly16与夜间哮喘的发病有关。（18），Glyl6一Gln27可表现出较高的气道反应性（19），Gln27分布也与患者血清IgE水平相关（20），并且β2受体基因的多态性分布在不同种族内也不同。Argl6→gly位点的β2受体基因会影响短效β2受体剂(SABA)的常规治疗，故目前β2受体激动剂的研究应上升到基因水平层面发展。相信在不久的将来，药物基因方法基于个人遗传信息将被引入到一个治疗喘息性疾病的方案中，以应对特定的药物治疗。参考文献：[1]GoldsteinAB，CastileRG，DavisSD，eta1．BronchodilatorResponsivenessinnormalinfantsandyoungchildren[J]．AmJRespirCritCareMed，2001，164(3)：447-454．[2]李佳，高占成．夜间哮喘[J]．国际呼吸杂志，2005，25(9):715-717．[3]CazzolaM，MateraMG．Novellong—actingbronchodilatorsforCOPDandasthma[J]．BrJPharmacol，2008，155(3):291-299.[4]中华医学会儿科学会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会．儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J]．中华儿科杂志， 2008,46(10):745-753[5]BeehKM，DeromE，KanniessF，eta1．Indaeaterol，anovelinhaledbeta2-agonist，providessustained24hbronchodilation in asthma[J]．EurRespirJ，2007，29(5)：871-8.[6]周新．哮喘治疗新药研究进展[J]．临床肺科杂志，2009，14(6)： 711-712．[7]金璐燕．长效B：肾上腺素受体激动剂酒石酸阿福特罗[[J]．药学进展，2008，32(2)：91-9.[8]上市新药[J]．世界临床药物，2009，30(1)：63-64.[9]沈华浩，应英华．新版全球哮喘防治创议(GINA)方案的评价和 解读[J]．临床内科杂志，2007，24(4)：221-223.[10]CatesCJ，CatesMJ．Regulartreatmentwithsalmeterolfor chronicasthma：seriousadverseevents『J]．CochraneDatabaseSystRev，2008，16(3)：No：CD006363.[11]BatemanED，BousquetJ，Busseww，eta1．Stabilityof asthmacontrolwithregulartreatment：ananalysisoftheGaining OptimalAsthmaontrol(GOAL)study[J]．Allergy,2008,63(7):932-938.[12]ElkoutH，MeLayJS，SimpsonCR，eta1．Aretrospectiveobser-vationalstudycomparingrevuemedicationuseinchildrenoncombinedversusseparatelong·acting{beta}一agonistsand cortico-steroids[J]．ArchDisChild，2010，95(10)：817-821.[13]陈云龙，潘家华，倪陈，等．舒利迭与信必可都保治疗儿童哮 喘疗效比较[J]．临床肺科杂志，2009，14(11):1551-1552.[14]江玲，王昕欣．β2受体激动剂治疗支气管哮喘的利弊[J]中国 误诊学杂志，2005，5(5)：960-962.[15]MoorePE．Explorationofthebeta2-adrenergicreceptor regulatoryregions：thenextstepintheholygrailof asthma pharmacogenet-ics research[J]．AmJPhysiolLungCellMol Physiol，2008294(2)： 190—195．[16]WechslerME，LehmanE，LazarusSC，eta1．Beta-Adrenergicreceptorpolymorphismsandresponsetosalmeterol [J].Am,J Respir CritCareMed，2006，173(5)：519-526.[17]杨红申，潘文森，左竹林．哮喘β2受体多态性研究进展[J]． 临床荟萃，2000，15(10)：475-476．[18]TurkiJ，GreenSA，MartinRJ．Geneticpolymorphismsofthebeta 2-adrenergicreceptorinnocturnalandnonnocturnalasthma．Evidence thatGlyl6correlateswiththenocturnalphenotype[J].JClinInvest， 1995,95(4)：1635—1641．[19]D’amatoM，VitianiLR，PetrelliG，eta1．Associationofpersis—tentbronchialhyperresponsivenesswithβ2-adrenoceptor halotypes[J]．AmJRespirCritCareMed，1998，158(6)：1968-1973.[20]JuanPG，BuenosA，ArgentinaV．Beta2-adrenergic polymor-phismsandtotalserumIgElevelsinchildrenwithasthma fromArgentina[J]．Annalsofallergy，asthma，＆immunology,2009， 102(4)： 308—313．目录TOC\o"1-2"\h\z\u第一章总论 11.1项目概况 11.2可行性研究报告编制单位 41.3承办单位简介 41.4项目区概况 51.5可行性研究依据 91.6可行性研究的范围 10第二章项目建设背景及必要性 112.1项目建设背景 112.2项目建设必要性 14第三章项目建设地址及条件 173.1项目建设地址 173.2项目建设条件 17第四章工程建设方案 224.1项目设计依据与原则 224.2工程规划方案 234.3工程技术方案 254.4给排水工程 304.5供电工程 314.6采暖及通风 354.7燃气设计 37第五章环境保护 385.1环境保护标准 385.2环境影响初步分析 385.3施工期环境保护措施 395.4运营期间环境保护措施 415.5绿化 425.6环境影响评价 43第六章节能 446.1依据标准、法律、法规和规范 446.2能耗状况和能耗指标分析 446.3节能措施 45第七章劳动安全卫生消防 487.1设计依据 487.2危害因素及危害程度分析 487.3安全设施及措施 487.4消防设施 50第八章抗震设防 528.1编制依据 528.2建设场地条件 528.3建筑结构概况与抗震设计 54第九章组织机构与项目管理 569.1组织机构 569.2项目管理 56第十章项目建设实施进度 5910.1项目建设期 5910.2项目建设实施规划 59第十一章工程招标 6011.1招标依据 6011.2招标投标的基本原则 6011.3项目概况