苯乙胺类拟肾上腺素药物

关于苯乙胺类拟肾上腺素药物第1页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三2拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物:大多具有苯乙胺结构。药理作用：具有收缩血管、升高血压、散大瞳孔、舒张支气管、弛缓胃肠肌、加速心率、加强心肌收缩力等药理作用临床应用：升压、平喘、充血治疗。第2页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三3主要内容第一节结构与性质第二节鉴别试验第三节特殊杂质检查第四节含量测定（非水滴定法）第3页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三4

第一节

结构与性质第4页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三51.1典型药物与结构特点1.1.1基本结构（苯乙胺）属于芳胺类中芳烃胺类含苯环的基团乙胺第5页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三6第6页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三71.1基本结构（苯乙胺）肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、硫酸特布他林均属于儿茶酚胺类（儿茶酚+氨基）药物第7页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三8第8页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三91.1基本结构（苯乙胺）(1)具有邻苯二酚或酚(2)具有烃胺侧链，属于芳烃胺类(3)具有手性碳第9页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三101.2理化性质(1)酚羟基特性邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。(2)弱碱性烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水(3)旋光性：手性碳原子，具有旋光性(4)紫外/红外吸收特性第10页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三11第二节鉴别试验2.1与三氯化铁反应酚羟基Fe3+络合显色(H+绿色)OH-变色(紫色)氧化高铁盐氧化(紫红色)第11页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三12第二节鉴别试验2.2甲醛-硫酸反应酚羟基取代的可与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物第12页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三13与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应现象药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红→橙红→深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色→暗紫色盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色第13页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三142.3氧化反应（还原性反应）酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色第14页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三15芳环侧链具有氨基醇——盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物2.4

氨基醇的双缩脲反应第15页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三162.4氨基醇的双缩脲反应芳环侧链具有氨基醇结构可显双缩脲反应盐酸去氧肾上腺素盐酸麻黄碱CuSO4NaOH紫色乙醚醚层：不显色水层：蓝色CuSO4NaOH蓝紫色乙醚醚层：紫红色水层：蓝色第16页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三172.5脂肪伯胺的Rimini反应鉴别具有脂肪伯胺基的药物，可用于重酒石酸间羟胺的鉴别重酒石酸间羟胺水溶亚硝基铁氰化钠碳酸氢钠丙酮红紫色注意：脂肪伯胺的Rimini反应中丙酮中不能含有甲醛，甲醛与伯胺基脱水缩合为仲胺，使反应无法进行。第17页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三182.6吸收光谱特征法药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263第18页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三19第三节特殊杂质与检查3.1酮体杂质检查来源：原料残留（氢化不完全）第19页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三203.1酮体杂质检查来源：原料残留（氢化不完全）原理：利用酮体在紫外310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有吸收第20页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三213.1酮体杂质检查

药物杂质

溶剂C(mg/ml)λ(nm)

A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)

2.0

310≤0.05盐酸去氧肾上腺素

酮体

水

2.0

310≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮

水

2.0

310≤0.05盐酸异丙肾上腺素

酮体

水

2.0

310≤0.15盐酸甲氧明

酮胺

水

1.5

347≤0.06方法：比较法第21页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三223.1酮体杂质检查取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量第22页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三233.2光学纯度的检查

药物

溶剂C(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(9→2000)

20

-50.0~-53.5盐酸去氧肾上腺素

水

20

-42~-47重酒石酸去甲肾上腺素

水

50

-10.0~-12.0盐酸麻黄碱

水

50

-33~-35.5盐酸伪麻黄碱

水

50

+61.0~+62.5ChP采用比旋度法进行光学纯度检查目前常用的方法为毛细管电泳法和液相色谱法。第23页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三243.3有关物质检查盐酸去甲肾上腺素——薄层色谱法盐酸苯乙双胍——纸色谱法其他药物（肾上腺素）——高效液相色谱法第24页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三253.3.1肾上腺素有关物质检查HPLC法：（1）色谱条件固定相：ODS(十八烷基硅烷键合硅胶);流动相：硫酸氢四甲基铵溶液-甲醇（95:5）（2）系统性试验：n>3000,R（3）自身稀释对照法供试液：样品配成1mg/ml的溶液对照液：药品配置成0.002mg/ml的溶液要求：供试液色谱图中单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（），各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（）。0.2%0.5%第25页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三263.3.2盐酸去氧肾上腺素中有关物质检查TLC法：(1)色谱条件固定相：硅胶G板展开剂：异丙醇-三氯甲烷-浓氨溶液(85:5:15)显色剂：重氮苯磺酸溶液(2)自身稀释对照法供试液：20mg/ml对照液：0.1mg/ml要求：供试液杂质斑点与对照品主斑点比较不得更深（）0.5%第26页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三273.3.3盐酸苯乙双胍中有关物质检查纸色谱法色谱滤纸展开剂:乙酸乙酯-乙醇-水（6:3:1）显色剂：10%铁氰化钾+10%亚硝酸铁氰化钠+10%NaOH检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定A≤0.48第27页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三28

第四节含量测定4.1非水溶液滴定法4.2溴量法4.3亚硝酸钠滴定法4.4紫外分光光度法及比色法4.5高效液相色谱法第28页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三294.1非水溶液滴定法非水滴定法：在非水溶剂中进行的滴定分析方法称为非水滴定法。非水溶剂有异味、有毒、而且价格又贵，为何发展非水滴定法？第29页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三304.1.1以水为溶剂的酸碱滴定法局限(1)许多物质的酸/碱太弱，在水溶液中用碱/酸滴定没有明显的突跃，终点难以观测；(2)许多有机物在水中基本不溶或溶解甚少，不能在水中滴定；(3)多元强酸或强碱或混合酸在水中全部离解为H+和OH-，在水中不能区分强酸或强碱，不能分步或分别滴定。第30页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三314.1.2非水酸碱滴定法的特点

?第31页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三32溶质在溶剂中的酸碱性若将酸HA溶于质子溶剂SH中，则发生下列质子转移反应：HAH++A-SH+H+SH2+SH+HAA-+SH2+第32页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三33溶质在溶剂中的酸碱性HA在溶剂SH中的表观离解常数KHA按下式计算:上式表明，酸HA在溶剂SH中的表观酸强度决定于HA的酸度和溶剂SH的碱度。即决定于酸给出质子的能力和溶剂接受质子的能力。SH+HAA-+SH2+第33页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三34溶质在溶剂中的酸碱性同理，碱B溶于溶剂SH中的平衡常数KB为：碱B在溶剂SH中的表观碱强度决定于B的碱度和溶剂SH的酸度；即决定于碱接受质子的能力和溶剂给出质子的能力。第34页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三35溶质在溶剂中的酸碱性溶质在溶剂中表现的酸碱强度，不仅与自身的酸碱强度有关，还与溶剂的酸碱强度有关；弱酸溶于碱性溶剂中能增强其酸性，弱碱溶于酸性溶剂中能增强其碱性！第35页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三364.1.2非水酸碱滴定法的特点改变物质相对酸碱性增大有机物溶解度扩大酸碱滴定范围第36页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三374.1.3溶剂种类（1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。（3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。第37页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三38非水溶液滴定法测定苯乙胺类药物的条件第38页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三394.1.4基本原理游离碱

B+HClO4→BH+·ClO4-有机弱碱盐：BH+·A-+HClO4→BH+·ClO4-+HA

HA酸性强弱不同，对滴定反应的影响也不同第39页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三404.1.5一般方法供试品冰醋酸+HClO4结晶紫结果空白试验校正10-30ml+醋酐或醋酸汞等注意：加入醋酐时应防止氨基被乙酰化，导致碱性减弱。伯氨基的乙酰物——电位法仲胺基的乙酰物——指示剂法和电位法都不行避免方法：低温条件加醋酐第40页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三414.1.6问题讨论适用范围酸根影响滴定剂的稳定性终点指示方法其他干扰第41页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三424.1.6问题讨论（1）适用范围非水溶液滴定法适用于pKb>8的有机弱碱性药物及其盐类的含量测定。包括有机弱碱，及其有机酸盐、氢氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐，有机酸的碱金属盐等。药物pKb值溶剂8-10冰醋酸10-12冰醋酸+酸酐>12醋酐第42页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三434.1.6问题讨论（2）酸根的影响无机酸类在醋酸介质中的酸性大小：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸>磷酸>有机酸BH+·A-+HClO4BH+·ClO4-+HA第43页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三444.1.6问题讨论(2)酸根的影响①HX盐的滴定

排除方法：加入醋酸汞

Hg(Ac)2稍过量，一般为药品量的1-3倍

BH+·X-+HClO4BH+·ClO4-+HX2HX+Hg(Ac)2HgX2+2HAc第44页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三454.1.6问题讨论(2)酸根的影响②H2SO4盐的测定(BH+)2·SO4-+HClO4BH+·ClO4-+BH+·HSO4-排除方法：加入醋酐提高目视灵敏度③HNO3盐的测定HNO3具有氧化性，使指示剂褪色。

排除方法：测定时以电位法指示终点第45页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三464.1.6问题讨论(2)酸根的影响无机酸类在醋酸介质中的酸性大小：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸>磷酸>有机酸④磷酸盐或有机酸的测定酸性较弱，对滴定没有影响第46页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三474.1.6问题讨论(3)滴定剂的稳定性

高氯酸滴定液的浓度校正公式：注：滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的温度差未超过10℃，可以用公式进行浓度校正；若超过10℃，则应重新标定。第47页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三484.1.6问题讨论（4）终点指示方法（高氯酸滴定）指示剂法和电位法常用指示剂：结晶紫、喹哪啶红、孔雀绿等

结晶紫的酸式色为黄色，碱式色为紫色，从碱性到酸性区域颜色的变化涉及紫、蓝、蓝绿、绿、黄绿和黄色。注：指示剂的终点颜色变化，均需用电位滴定法来确定。第48页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三494.1.6问题讨论（5）其他非水滴定，所用仪器必须干燥无水，在非水介质中水既是酸性介质又是碱性介质滴定速度不宜太快冰醋酸、高氯酸均具有腐蚀性，应小心注意安全称样量一般以消耗标准溶液6-8ml为宜，属于半微量滴定。第49页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三504.2溴量法原理：药物分子结构中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量溴定量地发生溴取代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定剩余的溴。应用（2010版ChP）盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺原料药。第50页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三514.2溴量法例：盐酸去氧肾上腺素（1）测定方法：取本品0.1，精密称定，置碘量瓶中，加水20ml使溶解，精密加溴滴定液50ml,在加盐酸5ml,立即密塞，放置15min并时时振摇，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml,立即密塞，振摇后，再用硫代硫酸钠滴定液滴定，至近终点时加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。第51页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三524.2溴量法定量过量1:3剩余例：盐酸去氧肾上腺素（2）注意事项①游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失。②不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2％为宜。③平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。第52页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三534.3亚硝酸钠法

盐酸克伦特罗——芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示终点。第53页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三544.3亚硝酸钠法永停滴定法：在终点前回路中没有电流，电流计指针指零；当滴定终点时，溶液中有微量过量的NaNO2，使得在两个电极上发生氧化还原反应，回路中有电流产生，使指针发生偏转并且不在返回零点。第54页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三554.4紫外分光光度法4.4.1紫外分光光度法制剂含量测定（Chp2010盐酸甲氧明注射液、重酒石酸间羟胺注射液）例：盐酸甲氧明注射液含量测定：精密量取本品适量（约相当于盐酸甲氧明100mg），置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml,至100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；照紫外-可见分光光度法，在290nm的波长处测吸光度，按盐酸甲氧明的吸收系数为137计算，即得。——吸收系数法第55页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三564.4紫外分光光度法4.4.2比色法分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进行比色测定。Chp2010采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异丙肾上腺素气雾剂。对照品法第56页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三574.5高效液相法Chp2010采用高效液相色谱法作为盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液、盐酸苯乙双胍片等。第57页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三5