精神分裂症全病程干预的新策略

关于精神分裂症全病程干预的新策略2023/7/4第1页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三精神分裂症概述精神分裂症

精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征。涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。第2页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三精神分裂症——核心症状认知症状阴性症状攻击症状情感症状阳性症状幻觉妄想言语混乱紧张症 情感淡漠言语贫乏意志缺乏快感消失社会退缩 抑郁焦虑绝望自杀暴力行为兴奋、攻击敌对、不合作激越、躁狂注意力记忆力执行功能 中华医学会主编.《精神分裂症防治指南》2007版第3页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三精神分裂症——全病程治疗的重要性全球：3.8‰-8.4‰美国：13‰中国：5.69‰（1985年）6.55‰（1998年）中华医学会主编.《精神分裂症防治指南》2007版急性期治疗至少4-6周巩固期（恢复期）治疗至少3-6月维持期（康复期）治疗疗程视患者个体情况而定一般不少于2-5年精神分裂症——需要长期全病程治疗精神分裂症终生患病率第4页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三精神分裂症——面临新挑战面临的新挑战患者的期望是什么？精神分裂症治疗的最终目标是什么？治疗目标是否考虑患者的期望？患者抱怨的药物不良反应是什么？[4]大挑战1234第5页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三患者期望的药物治疗结果患者希望通过药物治疗，恢复正常的生活仅仅控制症状是完全不够的SingLee,ReportfromtheAsiamentalillnesspatientsurvey调查对象为服用传统抗精神病药物的患者区域正常生活不良反应更少清晰思维症状控制中国大陆81%49%44%38%香港73%47%40%38%台湾75%44%32%41%期待的结果第6页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三

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精神分裂症是慢性反复发作的迁延性疾病，它的自然病程决定了其治疗应该是长期的全病程治疗精神分裂症病程模式图诊断时间(年)症状严重度精神病症状阴性症状认知损害第7页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三精神分裂症各期治疗的基本原则急性期治疗减轻急性症状（包括阳性及阴性症状），减少不良反应，保存认知功能巩固期（恢复期）治疗减少不良反应，提高依从性，降低复发率。改善认知功能，提高生活质量维持期（康复期）治疗维持治疗2～3年（多次复发患者需要更长时间）。加强对患者及家属的心理治疗，帮助患者认识疾病复发的先兆症状帮助患者了解药物的治疗作用和不良反应，提高依从性帮助患者应对社会应激性事件第8页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三不足一割裂了急性期与恢复期的关系不足二忽略了急性期治疗方案对患者潜在的认知功能和社会功能的损害使用镇静作用强的药物控制兴奋躁动行为预防性使用或长期地使用安坦使用抗胆碱能作用强的药物具体表现存在不足存在不足现有治疗原则过分强调急性期第9页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三如何平衡短期和长期利益长期目标急性镇静控制兴奋行为迅速控制阳性症状抗胆碱能药物减少EPS减少其他不良反应无过度镇静、无抗胆碱能损害，避免认知损害持续改善症状，降低复发率长期安全性好，依从性高对阴性症状均有效提高生活质量，改善社会功能，促进患者重返社会短期目标长短期利益的平衡镇静作用小、无抗胆碱能作用的新型抗精神病药物阿立哌唑是最佳选择，EPS少且轻微，无需预防使用抗胆碱能药物第10页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三精神分裂症的最终治疗目标是什么？全病程治疗，回归社会！精神分裂症的治疗目标博思清口崩片国内首个上市DSS类抗精神分裂药第11页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三全病程治疗的重要性

治疗目标：促进患者全面回归社会治疗对象是患者本人而不是症状治疗症状时避免可能损伤，保存和促进认知和社会功能恢复患者对药物的体验将影响医患关系，影响患者依从性制订长期治疗方案，兼顾长期和短期利益避免使用有过度镇静和抗胆碱能作用的药物[6]重要性1

234全病程药物治疗的重要性56第12页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三LehmanAF,etal.AmJPsychiatry.2004;161(2Suppl):1-56.APA指南PRACTICEGUIDELINEFORTHETreatmentofParientsWithSchizophreniaSecondEdition精神分裂症患者的第二版治疗实践指南急性期治疗目标急性期治疗目标除了控制阳性症状，还需要了解患者此次发作的诱因，尽快使患者恢复社会功能，并制定长期维持治疗计划。第13页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三急性期治疗需要考虑

之前的治疗反应此前经历的药物副作用依从性个人对用药的偏好长期维持治疗计划PORT指南：急性期药物选择的考虑KreyenbuhlJ,etal.SchizophrBull.2010;36(1):94-103[5]大考虑1

2345第14页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三15精神分裂症药物研究进展中华医学会主编.《精神分裂症防治指南》2007版’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s’00’02ECT电休克治疗氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静甲硫达嗪洛沙平奋乃静氯氮平利培酮奥氮平喹硫平齐拉西酮阿立哌唑新一代第一代药物第二代药物第三代药物第15页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三阿立哌唑博思清精神分裂症长程治疗的理想药物关键点一：疗效和安全性是依从性的保障关键点二：依从性好，复发率低，利于长程治疗条件A全面控制症状疗效确切安全性好不良反应少条件B第16页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三

均数(标准差)123456789更有利的选择

N95%可信区间阿立哌唑齐拉西酮喹硫平高效价第一代抗精神病药物低效价第一代抗精神病药物氯氮平25252525252525257.6(1.0)7.5(0.8)7.0(1.4)6.1(1.7)4.5(2.1)3.8(1.9)3.6(1.9)6.2(2.1)利培酮奥氮平精神分裂症急性期药物治疗选择依据WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry.2007;68Suppl7:1-48阿立哌唑—美国专家共识推荐为一线药物9=非常适合:首选7-8=一般适合:常用的一线用药4-6=可以使用:有时候选择作为二线用药,如：患者/家属偏好,无一线药物/一线药物无效/一线药物不适用2-3=一般不适合:很少选用1=非常不适合:从不选用第17页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三1项（1997-2007）纳入急性恶化而住院的精分症或分裂情感性障碍392例患者，并随机分为阿立哌唑、利培酮或安慰剂的双盲研究试验结果：阳性症状分、阴性症状分、敌意分和思维错乱分从基线到第4周的平均改变，阿立哌唑明显优于安慰剂（p＜0.05），与利培酮相当。结果阿立哌唑快速持续控制精分患者各种症状阳性症状敌意思维错乱从基线到第4周的平均变化阴性症状疗效与利培酮相当与安慰剂比较，*P≤0.05；**≤0.01；***P≤0.001JanicakPG,etal.JClinPsychiatry.2009Jan;70(1):25-35.第18页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三19阿立哌唑治疗急性精分症疗效显著优于安慰剂PANSS分量表分PANSS总分基线至第4周的改变************KaneJM,etal.SchizophrRes2008;105(1-3):208-15.5项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验第4周时，阿立哌唑在PANSS分量表上的减分明显优于安慰剂（p＜0.05）结果剂量为2-30mg/d，N=904N=412第19页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三3项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或氟哌啶醇治疗4周的疗效试验阿立哌唑在PANSS分量表上的减分情况与氟哌啶醇相当。结果阿立哌唑治疗急性精分症，疗效与氟哌啶醇相当KaneJM,etal.SchizophrRes2008;105(1-3):208-15.PANSS分量表分PANSS总分基线至第4周的改变剂量为2-30mg/d，N=904剂量为5-20mg/d，N=193第20页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三8.5(0.7)57100007.3(1.7)29712277.1(2.0)26771766.9(1.7)19722166.8(1.5)13643424.6(2.2)22149303.7(1.9)21130603.4(2.0)0926662.9(1.6)0026742.9(1.8)0426702.7(1.7)24197795%可信区间治疗123456789%%%%口服利培酮口服阿立哌唑口服奥氮平口服齐哌西酮口服喹硫平肌注长效非经典抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药肌注长效传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药口服氯氮平口服利培酮口服阿立哌唑口服齐哌西酮口服奥氮平肌注长效非经典抗精神病药口服喹硫平口服氯氮平肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药8.3(0.8)50100007.8(1.1)31881207.3(1.6)27772027.2(1.7)23752057.1(1.7)23673137.0(1.5)18663406.2(1.5)7425355.8(1.8)5365774.5(1.8)21461254.0(1.9)01155343.5(1.6)025245**三线二线一线标准差选择一线二线三线ExpertConsensusPanelforOptimizingPharmacologicTreatmentofPsychoticDisorders.JClinPsychiatry.2003;64Suppl12:2-97,quiz98-100.阿立哌唑——北美专家共识推荐为一线药物阳性症状患者首发患者

复发患者

第21页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三PANSS阳性症状分较基线的比较：VS安慰剂阿立哌唑对急性精分症阳性症状疗效优于安慰剂KaneJM,etal.SchizophrRes2008;105(1-3):208-15.基线至4周的改变*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001******************5项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验经4周治疗：阿立哌唑在所有7个阳性症状条目上均较安慰剂有明显改善（p≤0.05），且这种明显改善从第1周起就可以观察到结果第22页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三三线二线一线标准差选择一线二线三线95%可信区间治疗123456789%%%%7.6(1.8)3687947.3(2.0)30771496.9(2.0)24712096.8(2.3)277118116.7(1.9)16672774.3(2.3)32340383.0(1.9)2430653.0(1.7)2722722.9(1.8)0722722.8(1.7)0234642.4(1.3)0017837.6(1.4)33841427.2(1.7)35831357.3(1.8)29742157.1(2.0)26722356.9(1.8)19672676.4(2.2)185532136.1(2.1)144840124.1(2.0)21252363.5(1.7)2538573.3(1.9)0536602.8(1.5)002971首发患者口服利培酮

口服阿立哌唑口服齐哌西酮口服奥氮平口服喹硫平肌注长效非经典抗精神病药口服氯氮平口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药肌注长效传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药复发患者口服利培酮

口服阿立哌唑口服齐哌西酮口服奥氮平口服喹硫平肌注长效非经典抗精神病药口服氯氮平肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药ExpertConsensusPanelforOptimizingPharmacologicTreatmentofPsychoticDisorders.JClinPsychiatry.2003;64Suppl12:2-97,quiz98-100.阿立哌唑——北美专家共识推荐为一线药物阴性症状患者第23页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三阿立哌唑对各种阴性症状的疗效优于安慰剂PANSS阴性症状分较基线的比较：VS安慰剂KaneJM,etal.SchizophrRes2008;105(1-3):208-15.基线至4周的改变******************P≤0.01；***P≤0.0015项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验经4周治疗：阿立哌唑7个阴性症状条目有6个优于安慰剂，p≤0.01且在第1周末就优于安慰剂。结果第24页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三25阿立哌唑对急性精神分裂症症状的疗效优于安慰剂KaneJM,etal.SchizophrRes2008;105(1-3):208-15.基线至4周的改变*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001********************************PANSS一般精神病理学症状分较基线的比较：VS安慰剂结果5项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验4周时：阿立哌唑在16个一般精神病理学症状有13个均优于安慰剂（p≤0.05），且这种改善从第1周起就可以观察到。结果第25页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三各国指南对维持期治疗的建议过于保守或不清晰，尤其对于首次发作的患者原因可能是大部分临床证据随访期不超过2年精神分裂症患者维持期应当强调长期治疗，即使是首次发作患者。对于多次发作患者，甚至可以考虑终身用药KaneJM,etal.BrJPsychiatrySuppl.2009Nov;52:S63-7.APA指南NICE指南英国精神药理学会指南PORT共识各国精神分裂症治疗指南对维持治疗时间的推荐第26页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三核心-预防复发对药物的依从性对药物的长期耐受患者的接受程度与急性期治疗药物的承继[4]大思考1234长期维持治疗时需考虑的问题第27页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三预防复发良好的安全性良好的患者接受度阿立哌唑(博思清®)在长期治疗中的优势博思清口崩片国内首个上市DSS类抗精神分裂药第28页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.LeuchtS,etal.Psychopharmacology(Berl).2004;173(1-2):112-5.阿立哌唑对体重的长期影响相对较小抗精神病药物治疗一年后患者体重相对基线值的平均变化体重变化(lb)周数体重变化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奥氮平(12.5–17.5mg)奥氮平(alldoses)喹硫平利培酮齐拉西酮阿立哌唑阿米舒必利第29页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三30代谢参数的变化P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001体重kg空腹血糖mmol/L甘油三酯mmol/LHDL胆固醇mmol/LLDL胆固醇mmol/L总胆固醇mmol/L

长期治疗的代谢参数变化更有利于阿立哌唑BarnettAH,etal.EurArchPsychiatryClinNeurosci2009;259(4):239-47.欧洲12个国家/98个中心，26周前瞻性/随机/多中心/开放性的STAR研究试验555例18-65岁精分症患者(DSM-IV)，1:1入组奥氮平5-20mg/d；喹硫平0.1-0.8g/d；利培酮2-8mg/d观察例数/比例：131/266[49.2%]阿立哌唑15-30mg/d观察例数/比例：138/282[48.9%]阿立哌唑明显优于SOC组结果阿立哌唑组总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯水平和体重改变的患者比例明显更低（P＜0.001）第30页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三镇静对全病程治疗的影响强镇静性抗精神病药物弱镇静性抗精神病药物(博思清®)＋镇静剂镇静作用+抗精神病作用控制急性精神症状镇静作用无法撤除乏力/倦怠/嗜睡/肥胖认知功能受损急性期后撤除镇静剂，抗精神病药(博思清®)发挥作用认知功能良好重返社会X第31页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三0=在治疗剂量下，引起副作用的风险几乎没有或很罕见；+=在治疗剂量下，引起副作用的风险很轻微或偶尔引起副作用；++=在治疗剂量下，有时引起副作用+++=在治疗剂量下，常常引起副作用LehmanAF,etal.AmJPsychiatry2004;161(2suppl):1-56..ChengappaKN,etal.ExpertRevNeurother.2004Nov;4(6Suppl2):S17-25.药物EPS/TD催乳素升高体重增加血糖异常血脂异常镇静低血压抗胆碱能副作用粒细胞缺乏QTc延长氯氮平00+++++++++++++++++++++利培酮++++++++++++++0±±奥氮平00++++++++++++++±±喹硫平00++++++++++00±齐拉西酮0+0000000+阿立哌唑（博思清®）00000+0000阿立哌唑（博思清®）副作用小、安全性高第32页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三阿立哌唑（博思清®）发生代谢紊乱风险小抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度药物代谢综合征体重增加糖代谢失调血脂异常阿立哌唑低低低低奥氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮低低—中度低低氟哌啶醇低低—中度低—中度低奋乃静低低—中度低—中度低齐拉西酮低低低低HasnainM,etal.CurrDiabRep2010;10(3):209-16.第33页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三TheMaudsleyPrescribingGuidelines10ed,2009有9种推荐首选换用阿立哌唑9种因耐受性差而换药，首选换用阿立哌唑的原因博思清®急性EPS血脂异常糖耐量受损高催乳素血症体位性低血压QTc延长过度镇静性功能障碍体重增加换用首选原因第34页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三换药类别换用后的潜在副作用获益从氟哌啶醇换成阿立哌唑↓↓EPS；↓↓催乳素；↓静坐不能；↓镇静从奥氮平换成阿立哌唑↓↓↓血脂异常；↓↓↓体重；↓↓镇静；↓催乳素从喹硫平换成阿立哌唑↓↓镇静；↓血脂异常；↓体位性低血压；↓体重从利培酮换成阿立哌唑↓↓↓催乳素；↓血脂异常；↓EPS；↓体位性低血压；↓镇静；↓体重从齐拉西酮换成阿立哌唑↓催乳素；↓镇静↓=获益有临床意义，但不代表是这一特定副作用的最佳换药选择↓↓=明显获益，可有效逆转大多数病例的副作用↓↓↓=最大幅度地逆转原用抗精神病药物的副作用WeidenPJ.PostgradMed2006;SpecNo:27–44不同药物换为阿立哌唑的潜在获益第35页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三复发是精神分裂症的本质特点LiebermanJA.JClinPsychiatry.1996;57Suppl11:68-71.BirchwoodM,etal.BrJPsychiatrySuppl.1998;172(33):53-9.第36页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三复发：不能承受之重LiebermanJA.JClinPsychiatry.1996;57Suppl11:68-71.即使我们承认部分患者不用药物也不会复发，但我们无法分辨出这样的患者而复发的后果是我们不能接受的复发与宿命第37页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三26周，多中心/随机/双盲/安慰剂对照/平行研究符合入组标准的患者停止使用任何药物试验方法：随机接受固定剂量的阿立哌唑(15mg/d)或安慰剂治疗26周时，阿立哌唑组的Kaplan-Meier生存率（62.6%）明显高于安慰剂组（39.4%，p<0.001）结果与安慰剂相比，阿立哌唑的相对复发风险为0.50（95%CI=0.35到0.71）38PigottTA,etal.JClinPsychiatry.2003Sep;64(9):1048-56.与安慰剂相比，阿立哌唑显著降低复发风险不复发的患者比例天安慰剂（N=149）阿立哌唑（N=148）生存率62.6%39.4%Log-rank检验，p<0.001第38页，讲稿共44页，2023年5月2日，星期三39纳入符合ICD-9-CM精神分裂症诊断标准，回顾性队列研究换用抗精神病药物治疗患者试验结果20%阿立哌唑