中国胃癌临床试验重点进展

2022中国胃癌临床试验重点进展（全文）摘要目的系统汇总2012-2021年中国胃癌肿瘤药物临床试验的研究进展及上市药物概况，为相关部门提供数据及决策证据。方法基于中国国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台登记数据库及国产药品及进药品数据查询系统，分析2012年1月1日至2021年12月31日胃癌药物临床试验、涉及试验药品及上市药物信息，比较中国企业和国外企业在试验范围、试验分期、治疗线数及药物类型、作用和机制研究等方面的差异。结果2012-2021年间相关药物临床试验在中国注册数量为114项，占同期全部抗肿瘤药物临床试验的3.7%（114/3041），临床试验研究数量2016年后有所增加，2020年达到峰值（32项）。85项（74.6%，85/114）临床试验由中国制药企业发起，中国企业国际多中心试验比例低于国外企业（分别为11.9%和67.9%，P<0.1）、中国企业试验I期患者比例更高（分别为35.3%和6.9%，P=0.1）。相关试验共涉及76种药物，其中65种（85.5%）为靶向药物。靶点方面，以人表皮生长因子受体2（14个）最常见，其次是程序性死亡受体1、血管内皮生长因子受体（VEGFR）多靶点和VEGFRo2012-2021年，共有4种胃癌药物上市，3种为国产药物。结论2012-2021年，中国在胃癌药物研发方面有所进展，但与严重的疾病负担相比投入仍显不足。有针对性地加强胃癌药物在新靶点发现、成熟靶点挖掘、联合用药开发及早线治疗推进等多个方面的研发投入是未来的重点工作，尤其是国内企业未来的重点工作。【关键词】胃肿瘤；药物；临床试验；中国胃癌是我国常见高发消化系统恶性肿瘤，其新发病例数和死亡病例数分别位列我国恶性肿瘤发病和死亡的第2位和第3位。根据GLOBOCAN2020估计，我国胃癌新发病例数位居全球第1位，占全球新发病例的47%。得益于新药研发及肿瘤筛查推广，近年来，我国胃癌预后有所提升，5年生存率达35.1%，但仍然低于恶性肿瘤5年生存率的平均水平（40.5%）。既往研究提示，过去10年，我国肿瘤药物临床试验蓬勃发展，成绩斐然，但针对我国常见消化系统肿瘤的研发投入有待加强，包括胃癌。本研究中，我们基于国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台和国产药品及进药品数据查询系统的数据，汇总分析2012-2021年我国胃癌药物临床试验研发趋势、靶点分布、上市品种等概况，揭示中国制药企业和全球制药企业布局差异，旨在为相关部门提供全局性数据支持。资料与方法资料来源：药物上市信息清单源于国家药品监督管理局国产药品及进药品数据查询系统。临床试验及相关试验药品信息来源于国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台登记数据库，数据库主要包括药品基本信息、试验管理信息、试验科学信息。数据处理：截至2021年12月31日，15527项注册药物临床试验于信息公示平台登记备案。数据处理主要分为以下3个步骤：（1）以癌、瘤、化疗、白血病为关键词初筛适应证为恶性肿瘤的临床试验，共3823项；（2）由2位主治医师独立进行人工复筛，若出现结果不一致，由第3位主任医师裁定；为了避免遗漏，从初筛排除的数据库中随机抽取20%，再由2位主治医师核实，最终获得肿瘤临床试验3635项；（3）本研究中胃癌治疗药物临床试验是于2012年1月1日至2021年12月31日期间注册的，标准排除：（1）适应证不包括胃癌；（2）适应证为包括胃癌的泛瘤种（＞3种）安全性探索试验;（3）肿瘤辅助用药和肿瘤预防用药相关临床试验；（4）首次伦理时间在2012年1月1日之前。最终纳入114项2012—2021年胃癌治疗药物临床试验（图1）。跚13—址21年tl略曲弁抖春业忒嘈STI”心试箕裁量时网为蜗：试股忘吸健曲阙邮1例布牡ILEZiit:牛nd3iuHo3Jia-2itKi耶叩同牌岫味耕由库#抵吊岑城统计分析：采用SAS9.4软件进行统计学分析。主要评价指标包括临床试验数量、试验药品数量、靶点分布及上市药物数量，评价指标均为计数资料，统计描述采用频数(％)表示。国内外企业的试验数量、试验药品组间比较采用C2检验，对于其中理论频数＜1的比较采用Fisher精确概率法。双侧检验水准0=0.05。结果临床试验概况及变化趋势：2012-2021年间，我国共注册登记114项胃癌药物临床试验，占同期所有抗肿瘤药物临床试验的3.7%(114/3041)，国内企业发起临床试验占74.6%(85/114)。胃癌药物临床试验在2016年后呈波动性增加，2020年数量达到峰值(32项，图2)。年份(仔)噌海雷剃源年份(仔)噌海雷剃源图22012—2021年中国胃癌药物临床试骚数量趋势试验范围以国内试验为主(72.8%,83/114)。临床试验分期以III期最多(达34.2%,39/114),其次是II期试验(29.8%,34/114)和I期试验(28.1%,32/114);治疗线数以二线及以后治疗为主(58.8%,67/114),一线治疗占28.9%(33/114),有6项(5.3%,6/114)针对辅助或新辅助治疗。国内企业发起的相关国际多中心临床试验(10项)低于国外企业(19项，P<0.1),国内企业试验分期早期(I期)占比(35.3%)多于国外企业(6.9%,P=0.1,表1)。表12012—202］年中国企业和国外企业发起的冒癌药物临床试验基本情况(项)临昧试验特征国内企业3=85)国外企业(卜29)八值试验范围'37J5<0.1国际试睑1()(11.9)19(67.9)国内试缱74(88,1)9(32,])临床试验分期J0,11期30(3?.3)2(6.9)n期24(25.2)10(^45)n[期22(25.9)I7(5S,6)8(9,4)0(0,0)治狞线数“3920.141辅助或辅助4(5.2)2(6.9)20(26,0)13(44.8)二线及以后53(68,8)14(48.3)注，RE：牛物等效性试一脸；'有缺失数据；一为无数据；()内为％临床试验药物特点及靶点分布：2012-2021年间，共有76种针对胃癌的试验药物进入临床研发阶段，其中国内企业有57种（75.0%）;2018年后药物品种有明显增加，2020年新增品种数量最多（达20种）。涉及品种以原研药物为主（63种，82.9%，63/76），7种仿制药和6种生物类似药均为国内企业产品。国内企业和国外企业药品作用机制差异无统计学意义（均P>0.05），65种药物是靶向药物（85.5%），20种药物是免疫药物（26.3%，表2、3）。表22012—2021年国内外企业发起临床试验胃癌药物特征（种）试验药物特征国内企业3二57）国外企业3=19）P值药物类型—0X)X7原研药44(77.2)19(10(10)仿制药7(12.3J0(0.0)类似药6(10,5)0(0.0)作用机制细蒯毒站7(12.3)1(5.3)—0,671杷向药48(84.2)17(89.5)—0J20免疫药15(26.3)5(263)0,1.0S：一为无数据；（）内为％表32012—2021年中国胃癌菊物品种变化趋势分析年份合计杷向药物免疫药物，细胞毒药物2012110020132100201466002015220020166212017542120]1g42201911io11202020179220211092[合计7665208注：“免疫药物^于靶向药物65种靶向药物中，共涉及20个不同靶点。以人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2；14个)、程序性死亡受体1(programmedcelldeath-1,PD-1；11个)、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)多靶点(8个)和VEGFR(7个)最常见，其次为聚ADP核酸聚合酶(polyADPribosepolymerase,PARP；4个)和程序性死亡受体配体(programmeddeath-ligand1,PD-L1；3个，表4)。表42012—2021年胃癌65种ffi向药物靶点分布靶点名林靶点个数HEK-214(2L5)PD-111(16.9)VEGFR多靶点M123)VEGFR7(I0.S)PARP4(6.2)PIM.I3(4.6)EGFR2(3.l)FGFR2{3.l)CLDMS.22(3.1)CD3/EPCAM1(顷EGER/HEH-2KL5)l-GFR/HI'R-31(1-5)]AKKL5)M卜;TUI.3)rD-J/CTLA-4KL5)PD-l/LAC-3UI.WPD-Ll/TGFp1(1-5)TRAII.R2/CDHI7l(LS)0in1(顷c-killiL5)注：HER-2：人表皮生长因子受体'PU-1：程序性蛇亡受体1;VEGFR：血管内皮生长因子受体；PD-1J:程序性死亡受体配体1:EGFR：表皮生长因子受体；FGFR：成纤维生上因子受体$FIEH-3：人表皮车长因子受体3:MET:问充质上皮轧•化因于;CTI\-4：细胞帝T淋巴细胞相关抗蒙七TGFP：转化生长因子书")内为％上市抗肿瘤药物：2012-2021年间，有胃癌适应证的4种药物在中国获得审批，其中3种药物为国产药物，均纳入医保，2种为HER-2靶向药物（曲妥珠单抗和纬迪西妥单抗）。有一线适应证获批的是免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和曲妥珠单抗，除外曲妥珠单抗，其他3种药物都有三线及以上治疗适应证（表5）。表＞2（）i2-2021年中［对狭寿审批上市的胃癌询物药物F吊：既4：中国甘次泰料批HE时间网捣推邮证是帝钠灯1监保阿中曾年VliCFR2014^1'101|国产既洼至少接堂爵神系统化们M燧或扯饥勺晚期即斜而号占由管沽含部腕蛹足,3017年泗试利尤爪杭J!H1刘引[iJj进眺企涔H哦唏晚和饥夷列冏化抒JIJJ•-性泊井晚捆或转摧性W席N色帝性搜部新用于治疗嗯坯按您牡至弥2种伞4怪泊摩方案的晚明或旋敖愕判诚时食管走接心腺捕Fil［买昧单指”HE1^2Jj「可产联SMMEB窥蛆哓喳屈1顺铺适用于此许未搂重4时对转卷件座判浩疔的HtR2阳博转移件r偃席或理作菅尘卵原埔是,3020邮都迪曲中倾JJElt-22021布6J]竖少擅嵬过2种系妹化并的11ER-2过邢晚脚成牲样件冬2021年乖：y物类佃总F梨札m岛程序性死亡壹体L；HER2氏表度生/因F•快体1讨论本研究中，我们基于我国临床试验权威登记平台数据、肿瘤药物2012-2021年趋势分析及年度肿瘤研究进展的工作，聚焦胃癌领域，系统汇总2012-2021年注册开展的药物临床试验、试验药品和上市产品信息，并深入比较国内外企业在胃癌药物临床试验、靶点分布等整体差异，为相关行业在创新驱动发展、以临床价值为导向理念下的胃癌研发策略制定提供参考。与中国抗肿瘤药物的整体研发趋势一致，既往2012-2021年我国胃药物临床试验数量有所增加，2016年后增加趋势明显，2020年新增抗肿瘤药物试验数量达到峰值，这与国家医药创新的鼓励政策支持持续改善有关，尤其是2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》颁布和2017年中国正式加入国际人用药品注册技术协调会，标志着我国全面接轨全球医药发展体系。值得注意的是，2021年胃癌临床试验数量明显减少，与总体肿瘤临床试验增加趋势不符，此外，胃癌药物临床试验仅占同期所有抗肿瘤临床试验的3.5%，与其疾病负担占比（新发病例占比15.8%）相比，研发投入占比明显不足，尤其是在胃癌早线治疗方面，细胞毒药物仍然是一线主要治疗物。2012-2021年间，仅有4种药物获得胃癌适应证，即使与我国常见消化系统肿瘤肝癌药物相比也相差甚远。2021年胃癌在靶向治疗方面取得了进展，尤其是HER-2双特异性抗体以及HER-2联合免疫治疗策略方面。从治疗靶点分布来看，以HER-2、PD-1、VEGFR多靶点、VEGFR最为常见，累计占比64.5%；上市药物品种的靶点也多为国外已有获批产品的成熟靶点，这与国内短期以解决药物可及性为目标采取的快速跟进发展模式密切相关。从瘤种基因图谱出发，针对常见突变靶点，比如胃癌EGFR突变、MET突变，深入开展机制研究和药学研究，以深入发掘靶点的成药潜力。经过10年发展，国内企业已成为我国药物研发的中流砥柱，与既往研究发现一致，这与中国近年来药物研发生态体系不断完善、本土创新企业不断涌现密切相关。本研究显示，国内企业国际多中心试验比例明显更低（分别为11.9%和67.9%），国外企业在中国开展的早期试验比例更低（分别为6.9%和35.3%）。十四五期间，全面融入全球创新发展体系是国内企业发展的必然方向。考虑到我国胃癌在危险因素、发病机制等方面存在人群特异性，在未来的肿瘤新药研发布局方面，建议国内企业优先以包括胃癌在内的我国高发消化道肿瘤为