治疗痛风的药物秋水仙碱对心血管预后的影响

2022治疗痛风的药物秋水仙碱对心血管预后的影响（全文）痛风是一种慢性炎症性关节炎，在美国影响920万成年人，其特征是关节中尿酸盐结晶沉积，继发于尿酸盐水平升高［1］。有证据表明，高尿酸血症和痛风与冠状动脉疾病、心力衰竭和心血管死亡率的风险增加独立相关［2］。与正在接受痛风治疗的心肌梗死患者相比，近期患有心肌梗死和活动性痛风的患者的生存率更差［3］。并非所有降尿酸疗法（ULT）都能改善心血管结局。URRAH研究的结果证实，血清尿酸水平与致死性心肌梗死的独立关联；血尿酸临界值可作为女性致命性心肌梗死的预测因子［4］。秋水仙碱是一种常用的痛风药物，长期以来一直用于治疗各种心包疾病，包括心包炎、心包积液和积液性缩窄性心包炎。已有临床证据显示，秋水仙碱可以显著降低近期心肌梗死和稳定型缺血性心脏病患者的长期心血管不良事件。虽然COLCOT试验的结果引起了人们的兴趣，但需要更多的研究将秋水仙碱完全纳入临床实践［5-7］。1动脉粥样硬化中的炎症和尿酸动脉粥样硬化性心血管疾病最初被认为主要由胆固醇引起，现在已知动脉粥样硬化过程是内皮损伤、炎症和常规代谢危险因素，如血脂异常、高血压和糖尿病和高尿酸血症常见于心血管疾病，如高血压、缺血性心脏病和心力衰竭。然而，尚不清楚高尿酸血症是导致心血管疾病发病的原因还是更晚期疾病的标志。尿酸本身具有抗氧化性和氧化性，其由嘌吟生成是由黄嘌吟氧化酶（XO）催化，在反应过程中会产生活性氧［8］。尿酸还促进低密度脂蛋白（LDL）的氧化，低密度脂蛋白在斑块的形成和传播中具有重要作用。此外，已证实尿酸升高会降低一氧化氮（影响血管舒张、血小板聚集抑制和内膜增殖）水平，这可能是由于尿酸介导的胰岛素诱导的一氧化氮合酶的抑制作用［9］。2痛风的管理和药物治疗痛风发作的治疗包括使用非甾体抗炎药（NSAIDS）或环氧合酶2抑制剂、秋水仙碱或针对每位患者个体化的皮质类固醇进行单一治疗（美国风湿病学会A级推荐）。这些药物靶向滑膜中性粒细胞浸润并抑制急性炎症反应。建议在发作后36小时内使用秋水仙碱，负荷剂量为1.2mg,然后1小时后服用0.6mg，可有效减轻约50%的疼痛。对于严重的痛风发作，秋水仙碱可与非甾体抗炎药、服皮质类固醇或病灶内皮质类固醇注射联合使用。此后，可以以每天1至2次0.6mg的剂量预防性地继续使用。出现频繁发作、有尿石症病史、肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m2或更高或存在痛风石的患者应开始进行ULT；然而，所有痛风患者都应在诊断时了解并提供ULT的益处。当前美国风湿病学会入级推荐的ULT包括XO抑制剂、别嘌醇和非布索坦。丙磺舒（Probenecid）一种排尿酸药物，是B级推荐的ULT，用于对别嘌醇或非布司他不耐受的患者。在难治性痛风中，重组尿酸酶（pegloticase）是美国风湿病学会推荐的A级药物［7］。3对心血管结局的影响秋水仙碱广泛用于治疗心包炎。推荐使用秋水仙碱3个月作为急性心包炎的一线治疗，同时使用非甾体抗炎药（欧洲心脏病学会IA级推荐）。添加秋水仙碱可降低72小时症状持续率，有效降低心包炎复发率和心包炎住院率。秋水仙碱也适用于心包积液（伴有全身炎症）和积液性缩窄性心包炎（欧洲心脏病学会推荐等级I，证据级别C）［10］。最近的证据表明秋水仙碱通过抑制细胞因子的产生在动脉粥样硬化形成和冠心病二级预防中具有潜在的益处［11］。COLCOT试验表明，在近期心肌梗死（平均为心肌梗死后13.5天）患者中，心血管原因死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或心绞痛紧急再住院导致冠状动脉血运重建的主要复合终点显著降低，当与安慰剂组相比，低剂量秋水仙碱（0.5mg，每天一次）治疗（HR=0.77），中位随访时间为22.6个月［5］。另一项研究指出，在近期患有急性冠状动脉综合征的患者中，秋水仙碱显著减少了冠状动脉斑块体积（-40.9%比安慰剂组：-17.0%）和高敏C反应蛋白（hsCRP；-37.3%比安慰剂组:14.6%）［12］。相比之下，LoDoCo-MI试验的结果并未显示，与安慰剂组相比秋水仙碱组在急性心肌梗死后30天达到CRP水平＜2mg/L或更低的CRP绝对水平的可能性显著增加［13］。考虑到秋水仙碱的成本效益和安全性，新出现的证据令人鼓舞。在其他患者亚组中进行更长随访期的大型试验可能会巩固秋水仙碱作为辅助治疗在心肌梗死二级预防中的作用。急性冠状动脉综合征中秋水仙碱的新数据也可用；在体外，秋水仙碱已被证明具有抗血小板活性，而在体内，已证明急性冠状动脉综合征后支架内狭窄率和冠状动脉斑块稳定的发生率降低［14］。在症状发作后12小时内出现ST段抬高心肌梗死并接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗时使用秋水仙碱显示梗死面积较小（安慰剂组为18.3对23.2mL/1.73m2），中性粒细胞水平较低和降低hsCRP水平［15］。此外，急性冠状动脉综合征患者（接受PCI治疗）在给予秋水仙碱1.5mg后［16］，冠状窦、右心房和主动脉根部的细胞因子水平降低。在另一项评估4例接受PCI的患者的研究中，PCI前给予1.8mg秋水仙碱改善了hsCRP和白介素-6（IL-6）的水平，但并未降低PCI引起的心肌损伤的风险［17］。LoDoCo试验研究了低剂量秋水仙碱作为他汀类药物和抗血小板药物的附加治疗对532例稳定型冠心病患者的影响，随访时间中位数为3年。与安慰剂组相比，秋水仙碱组的主要结局（急性冠状动脉综合征、心脏骤停和缺血性卒中）显著降低（HR=0.33）［18］。LoDoCo2试验的结果证实了秋水仙碱在预防未来缺血事件方面的潜在益处。该试验将5522例冠状动脉造影或影像学证实的慢性冠状动脉患者随机分配接受每日秋水仙碱或安慰剂治疗，中位随访时间为28.6个月。研究结果显示，与安慰剂相比，秋水仙碱可显著降低主要结局指标，包括心血管死亡率、心肌梗死、因为缺血而采取的血运重建和卒中（6.8%比9.6%；HR=0.69）。需要注意的是秋水仙碱组非心脏死亡率增加的趋势，值得进一步研究［19］。两项回顾性观察研究发现，与未接受秋水仙碱治疗的痛风患者相比，接受秋水仙碱治疗的痛风患者心血管事件风险显著降低［20-21］。此外，秋水仙碱可有效预防消融后和术后的心房颤动发生［22］。一项荟萃分析对1412例患者的5项随机对照试验进行了评估，发现与安慰剂相比，预防性秋水仙碱可将术后心房颤动的发生率降低30%，并缩短住院时间［23］。秋水仙碱对心包切开术后综合征也有益，主要试验提供了支持性证据［24-25］。此外，COLCORONA试验一项正在进行的3期随机对照试验，旨在评估秋水仙碱30天治疗对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)死亡率和肺部并发症的影响。该试验的结果将阐明秋水仙碱在新型冠状病毒肺炎大流行中的潜在效用［26］。新型冠状病毒肺炎与炎症介质升高有关，包括IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-a［27］。此外，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV2)病毒被认为可刺激NLRP3炎性体激活，而秋水仙碱的抗炎作用被假设来自NLRP3抑制。以前的研究已经证明秋水仙碱对慢性炎症性疾病中的CRP、IL-1b和IL-6具有有益作用［27］。一项开放标签随机对照试验通过评估临床恶化时间、CRP升高时间以及对照组和秋水仙碱组记录的最大高敏心肌肌钙蛋白(hs-cTn)的差异来评估秋水仙碱在新型冠状病毒肺炎患者中的作用。研究结果显示，两组的hs-cTn和CRP水平相当，但临床恶化的时间有所改善(对照组为14%，而秋水仙碱为1.8%；OR=0.11)，主要研究限制是开放标签设计和小规模人［27］。4未来方向用于治疗痛风的新型药物正在出现，现在评论它们对心血管发病率或死亡率的影响还为时过早。一项I期研究表明，一种名为维立诺雷(verinurad)的选择性尿酸重吸收抑制剂降低了健康男性的血清尿酸，但对健康男性没有任何重大不良影响，但心血管安全性尚不清楚［28］。目前的试验正在评估另一种潜在的药物类别，即IL-1拮抗剂疗法。最近的一项动物研究表明，阿那白滞素对心肌有有益的心脏作用，而较新的IL-1拮抗剂利钠西普(rilonacept)有关CV安全性的数据有限［29］。阿洛芬酯(Arhalofenate)是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-Y的部分激动剂，最初被开发为一种抗糖尿病药物，并且偶然发现除了抗ILP活性外，它还具有适度的降尿酸特性。一项关于阿洛芬酯的随机、双盲研究未发现任何特定的心血管不良反应，但需要进行更多研究［30］。5小结治疗痛风的药物，如秋水仙碱有可