细胞粘附分子(研01)

细胞(xìbāo)粘附分子CellAdhesionMolecules，CAMsOrCellAdhesionReceptor病理(bìnglǐ)生理学教研室

严鸣第一页，共五十四页。精选pptCAMs能够介导细胞之间以及细胞与细胞外基质(extracellularmatrix，CEM)间的识别和结合，它们的功能：参与胚胎发育和细胞的信号转导；调节(tiáojié)细胞生长、分化、运动、凋亡等；维持组织和器官的结构、形状及力学性质；在凝血、免疫调节、炎症反应、血栓形成、损伤修复、病毒和原虫感染以及肿瘤转移等过程中发挥重要作用。第二页，共五十四页。精选pptJUNCTIONALADHESIONMECHANISMSNon-JUNCTIONALCONTACTSCELL-MATRIXADHESIONCELL-CELLADHESIONbasallaminaactinNOattachmentplagueCADHERINSIG-LIKECAMSINTEGRINSSELECTINSadhesionbelt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gapjunctions(connexins)tightjunctionsfocalcontacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelialcellsepithelialcells第三页，共五十四页。精选ppt一、细胞粘附分子简介(一）组成：钙粘素(cadherins)家族整合素(integrins)家族选择素(selectins)家族免疫(miǎnyì)球蛋白超家族(Igsuperfamily)CD44家族

其他celladhesionmolecules

第四页，共五十四页。精选ppt第五页，共五十四页。精选ppt此外还存在可溶性粘附分子(sCAM)由粘附分子细胞外区脱落后进入血液或其他体液后形成，如它们在某些病理情况,如炎症、自身免疫性疾病(jíbìng)、恶性肿瘤或移植排斥反应等疾病(jíbìng)状况下增高。第六页，共五十四页。精选ppt（二）结构

大多数为膜上的整合糖蛋白,具有细胞外区、跨膜区和细胞内区。细胞外区：结合配体细胞内区：通过(tōngguò)肌动蛋白结合蛋白(actinbindingprotein,ABP)与细胞骨架相连。第七页，共五十四页。精选ppt胞内区-肌动蛋白结合蛋白（ABP）－细胞骨架ABP种类很多。它们与细胞骨架中作为微丝主要收缩成分的肌动蛋白(actin)相连。这种连接能加强粘附的力度(lìdù)。ABP能控制actin丝的组装和收缩，调节细胞粘附、变形和运动。是细胞内信号转导成分的作用靶点。配体粘附分子ABP细胞骨架途径还参与细胞的跨膜联系和信号转导，调节基因表达。第八页，共五十四页。精选ppt1)CA-DEPENDENTCAMs(CELLADHESIONMOLECULES):a)classicCADHERINS:

involvedinbothjunctionalandnonjunctionaladhesionsE-,N-andP-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-passtransmembraneglycoproteins

(~700-750AAs),5cadherinrepeatsselectiveadhesion,homophilicdifferentialexpressionduringdevelopment+morphogenesis

theextracellularside:

5cadherinrepeatsof100AA,(3areCa2+-binding)intheabsenceofCa>>>rapidproteolysisthecytoplasmicside:theintracellularattachmentproteins:

cateninsa,b,g(bindactin)(requiredforcell-celladhesion)B)INTEGRINS:(bothjunctionalandnon-junctionaladhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endotheliumandbloodcellsonly)第九页，共五十四页。精选ppt（三）CAMs的配体1.同种或异种CAMs的胞外区2.细胞外基质成分

(1)氨基(ānjī)聚糖：如透明质酸(2)蛋白聚糖(3)纤维性蛋白质：胶原(collagen,COL)、弹力纤维(4)粘附性糖蛋白：纤连蛋白(fibronectin，FN)、层粘连蛋白(laminin，LM或LN)等第十页，共五十四页。精选ppt3.细胞表面(biǎomiàn)的寡糖唾液酸化的寡糖Lewisx和它的异构体(sLex和sLea)4.血浆中的可溶性蛋白纤维蛋白原(FB)、vWF、iC3b

第十一页，共五十四页。精选ppt（四）CAMs介导的细胞间的作用方式1.同种亲和性结合2.异种(yìzhǒnɡ)亲和性结合3.通过连接分子结合第十二页，共五十四页。精选pptCell-CellTransmembranelinkersorCAMs(celladhesionmolecules)1)Ca2+-dependentCAMscadherins,selectins,integrins2)Ca2+-independentCAMsCellsbothbindtoandrespondtoCAMsonothercells.第十三页，共五十四页。精选ppt(五)CAMs的调节CAMs在胚胎发育期、免疫炎症反应及肿瘤转移等过程中有严格的时相性表达。激素、细胞生长因子，细胞因子及炎症介质等启动的细胞信号转导通路能：调节CAMs的数量：促进CAMs基因的表达或使某些粘附分子从细胞内转位到膜上，导致膜上CAMs增多；通过磷酸化作用改变(gǎibiàn)CAMs的粘附性或亲和力。第十四页，共五十四页。精选ppt二、几种重要CAMs家族(jiāzú)的结构与功能

第十五页，共五十四页。精选ppt（一）钙粘素家族(cadherin)

单链，一次跨膜，作用依赖于钙。通过同种亲和性结合介导同种细胞间的粘附，参与构建细胞间的粘合连接(liánjiē)(adherencejunction)等。该家族成员多达30多种，分为E－、N－、P－等，分布于不同的组织。胞内区通过catenin(α,β,γ)与actin相连。作用：参与胚胎发育、组织构建、肿瘤转移等。第十六页，共五十四页。精选ppt1)CA-DEPENDENTCAMs(CELLADHESIONMOLECULES):a)classicCADHERINS:

involvedinbothjunctionalandnonjunctionaladhesionsE-,N-andP-cadherins(Epithelial,Nerve,Placenta)single-passtransmembraneglycoproteins

(~700-750AAs),5cadherinrepeatsselectiveadhesion,homophilicdifferentialexpressionduringdevelopment+morphogenesis

theextracellularside:

5cadherinrepeatsof100AA,(3areCa2+-binding)intheabsenceofCa>>>rapidproteolysisthecytoplasmicside:theintracellularattachmentproteins:

cateninsa,b,g(bindactin)(requiredforcell-celladhesion)B)INTEGRINS:(bothjunctionalandnon-junctionaladhesions)C)SELECTINS(non-junctional,endotheliumandbloodcellsonly)第十七页，共五十四页。精选pptJUNCTIONALADHESIONMECHANISMSNon-JUNCTIONALCONTACTSCELL-MATRIXADHESIONCELL-CELLADHESIONbasallaminaactinNOattachmentplagueCADHERINSIG-LIKECAMSINTEGRINSSELECTINSadhesionbelt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gapjunctions(connexins)tightjunctionsfocalcontacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelialcellsepithelialcells第十八页，共五十四页。精选pptcadhrein介导的细胞间粘附减弱的机制：1.E-cadhrein表达减少、基因突变(jīyīntūbiàn)导致结构异常；2.-catenin的磷酸化（RTK或PTK作用）或突变；已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌有cadhrein或catenin异常，结果导致肿瘤细胞间的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移。第十九页，共五十四页。精选ppt第二十页，共五十四页。精选ppt（二）整合素家族（integrin)

组成：

由α、β链组成的异二聚体,已发现16种亚基和9种亚基，它们(tāmen)可相互结合形成20多种整合素。结合依赖二价阳离子。

第二十一页，共五十四页。精选ppt1.β1亚族（VLA亚族）

细胞外基质（CEM）的受体

VLA1(α1β1)：FN、LN、Col受体VLA-3(α3β1)：FN、LN、Col受体VLA-6(α6β1)：LN受体介导：细胞(xìbāo)－CEM，细胞（如WBC）－细胞（如内皮细胞）第二十二页，共五十四页。精选pptIntracellularIntegrina5b1=fibronectinreceptorIntegrina6b1=lamininreceptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignallingmolecules第二十三页，共五十四页。精选pptHemidesmosomeconnectinganepithelialcelltothebasallamina.Theintegrinalpha6beta4whichlocalizedtohemidosmosomes,bindstoproteinsintheplaquesandtolamininintheextracellularmatrix.第二十四页，共五十四页。精选ppt当整合素与ECM结合后，便在膜上聚集成簇，导致细胞骨架的重新组合，在整合素细胞内区的组装形成了粘附斑（focaladhesion，FA）以及与细胞长轴相平行的应力纤维。FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多种信号转导蛋白组成的复合物结构(jiégòu)。整合素与CEM结合及粘附斑形成时，能激活粘附斑激酶（focaladhesionkinase，FAK）和其他PTK，并激活多条信号转导通路：第二十五页，共五十四页。精选ppt1.磷脂酶（PLC、PLA2）和PI-3K通路；2.多种蛋白激酶信号转导通路，如PKC通路、

Ras-raf-ERK通路和应激激活(jīhuó)的JNK通路等；3.Ca2+的信号转导通路等。4.

小G蛋白Rho的信号转导通路；这些由整合素引发的信号通路可通过蛋白质的磷酸化反应，调节基因表达和细胞周期，导致细胞骨架的组装和收缩，对细胞的表型和功能（细胞的增殖、分化、凋亡和细胞向新的位点迁移等）产生明显的影响。第二十六页，共五十四页。精选ppt第二十七页，共五十四页。精选ppt2.β2亚族(Leu-CAMs)主要(zhǔyào)存在白细胞,称白细胞粘附分子。命名LFA-1（L2)(CD11a/CD18)Mac-1（M2)(CD11b/CD18)GP150/95(X2)(CD11c/CD18)配体：Ig超家族的粘附分子，如ICAMs等。第二十八页，共五十四页。精选pptHynes:TiCB:9:M331999CadherinsCa2+-dep.homophilicadhesion

functionalunit=dimerImmunoglobinsuperfamily(CAMs)homophilicorheterophilicSelectinsheterophilicPselectin+counter-receptorPSGL-1,glycosylatedIntegrinsheterodimers,heterophilicbindtoECM,Ig-CAMs,cadherinsadhesion,polarity,migrationCadh.repeatsIgandFnIIIrepeatslectinrepeatsI-CAMCELLADHESIONMOLECULESCELL-CELLadhesion第二十九页，共五十四页。精选ppt3.β3亚族(细胞(xìbāo)粘附素）主要存在于血小板表面，包括Ⅱb3和V3，可与纤维蛋白原、纤连蛋白、血小板反应蛋白等结合，介导血小板之间的聚集及血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。第三十页，共五十四页。精选ppt(三)Ig超家族粘附分子结构(jiégòu)：单链，胞外区有Ig样结构ICAM－1，2，3VCAM－1NCAMB7-1－CD28，CTLA-4第三十一页，共五十四页。精选ppt2)CA-INDEPENDENTCAMs(Ig-likeCAMs)membersoftheimmunoglobulinsuperfamilyinvolvedcell-cellnon-junctionaladhesionssingle-passtransmembraneglycoproteinsmanyisoforms,weakerinteractions,changesofN-CAMexpressionindevelopmentN-CAMs:mostlyhomophilic(NeuralCAM)I-CAMs:heterophilic(IntercellularCAMs(onactivatedendothelialcells)theextracellularside:

5Ig-likerepeats

and1-2fibronectin(typeIII)repeatsvariousextentofglycosylationthecytoplasmicside:variable,involvedincellsignalling,bindstothecytoskel.,toGPIorsecretednoadhesionplaques(?)第三十二页，共五十四页。精选ppt分布(fēnbù)刺激物整合素配体ICAM-1激活(jīhuó)

IL－1，WBC上的LFA-1EC等TNF，Mac-1IFNr

ICAM-2EC等WBC上的LFA-1VCAM-1激活IL－1,Mono上的VLA-4

ECTNF

Lymph上的VLA-4第三十三页，共五十四页。精选ppt作用：与整合素一起(yīqǐ)，参与免疫、炎症反应，传递淋巴细胞的共刺激信号。使淋巴细胞激活的信号：抗原信号：第一信号共刺激信号（第二信号）：由粘附分子介导的信号。B7-1－CD28，CTLA-4第三十四页，共五十四页。精选ppt（四）选择素家族（Selectin）

识别(shíbié)SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。

单链，一次跨膜，胞外区从N端起依次为凝集素样区、表皮生长因子（EGF）样区和数个补体结合区。配体为寡糖Slex、Slea等。

第三十五页，共五十四页。精选pptMajorfamiliesofcelladhesionproteins.CadherinarehomophilicadhesionmoleculesIg-superfamilyareCa2+independentandparticipateinheterophilicandhomophilic.SelectinsbindcarbohydrategroupsonadjacentcellsonlyinthepresenceofCa2+第三十六页，共五十四页。精选pptHynes:TiCB:9:M331999CadherinsCa2+-dep.homophilicadhesion

functionalunit=dimerImmunoglobinsuperfamily(CAMs)homophilicorheterophilicSelectinsheterophilicPselectin+counter-receptorPSGL-1,glycosylatedIntegrinsheterodimers,heterophilicbindtoECM,Ig-CAMs,cadherinsadhesion,polarity,migrationCadh.repeatsIgandFnIIIrepeatslectinrepeatsI-CAMCELLADHESIONMOLECULESCELL-CELLadhesion第三十七页，共五十四页。精选ppt组成：L–Selectin在各型leukocyte组成性表达；E-Selectin(ELAM-1)表达于活化的

endothelial（EC）；P-Selectin(GMP-140)主要(zhǔyào)表达在血小板颗粒和EC作用：介导炎症反应、凝血、血栓形成第三十八页，共五十四页。精选ppt（五）CD44

跨膜单链糖蛋白，胞内区通过(tōngguò)ABP与肌动蛋白丝结合。

配体：细胞外基质透明质酸。第三十九页，共五十四页。精选ppt标准型CD44（CD44s)在血细胞、上皮细胞、内皮细胞及软骨中表达。变异型CD44（CD44v)

有近十种，在肿瘤细胞(xìbāo)中表达。细胞，特别是高转移性的肿瘤细胞中表达。第四十页，共五十四页。精选ppt第四十一页，共五十四页。精选ppt第四十二页，共五十四页。精选ppt三、CAMs在胚胎发育中的作用胚胎发育所必须经历的阶段：受精卵—所有类型细胞—个体Gametogenesis配子发生Fertilization受精Cleavage(blastulae)卵裂(luǎnliè)（囊胚）Gastrulation(gastrulae)原肠运动（原肠胚）Neurulation(neurulae)神经建成（神经胚）Organogenesis器官形成第四十三页，共五十四页。精选ppt哺乳类胚胎(pēitāi)卵裂第四十四页，共五十四页。精选ppt神经板卷曲(juànqǔ)形成神经管第四十五页，共五十四页。精选pptCross-sectionthroughapartofthewalloftheintestine第四十六页，共五十四页。精选ppt四、CAMs在炎症(yánzhèng)反应中的作用

在炎症介质、细胞因子等作用下，WBC－EC在选择素介导下相互作用，使WBC沿着血管壁滚动（第一(dìyī)相反应）WBC的L-SelectinEC上的P–Selectin、及SLexE-Selectin