原发性肾小球肾炎

原发性肾小球肾炎（下）《柳叶刀》最近发表的一篇综述总结了肾小球肾炎的临床症状，发病机制，预后和治疗。有关原发性肾小球肾炎的临床表现、危险因素和诊断等内容，海外医疗服务机构厚朴方舟重点整理了微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎以及其他罕见肾小球肾炎的诊断、治疗进展和争议性问题。详情如下：三微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化微小病变型肾病（图4）是导致儿童肾病综合征的最常见疾病，但在成人中也不少见。继发于过敏性疾病或恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤。微小病变型肾病常伴肾小球IgA沉积，应与IgA肾病相鉴别。微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化究竟是同一种疾病（微小病变性肾病可进展为局灶节段性肾小球硬化）的两种表现形式还是两种不同的疾病，目前尚不可知。由于两种疾病的治疗研究基本相同，本文对其进行一同讨论。图4微小病变型肾病：（A）光镜下肾小球无明显异常。（B）电镜下广泛的肾小球脏层上皮细胞足突消失（箭头），无电子致密物或纤维沉积局灶节段性肾小球硬化是一个有歧义的诊断名词，因病理学家用其描述肾瘢痕（图5）一几乎所有的肾损伤都可导致肾瘢痕，而在临床上则用其表示一组肾小球疾病。主要发病机制是损伤足细胞导致足细胞减少。其次是激活鲍曼囊壁层上皮细胞，继而迁移至肾小囊，替换或取代足细胞。从而导致血管内皮生长因子减少，诱发肾毛细血管塌陷和纤维化。壁细胞活化标志物的发现有利于鉴别微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化（图5）。图5局灶节段性肾小球硬化：（A）光镜（PAS染色）显示肾小球阶段性分布，毛细血管祥塌陷、硬化，与鲍曼囊壁发生粘连（箭头）。（B）PAS染色显示肾小球硬化，毛细血管祥延伸至肾小管，但未发现明显硬化或粘连。（C）病变区（箭头）免疫荧光可见基质（红色）和壁层上皮细胞标志物膜联蛋白A3（绿色）。微小病变型肾病发病机制不明，目前认为与血管通透因子有关。家族性局灶节段性肾小球硬化一与循环因子或足细胞蛋白变异相关，可导致大多数儿童和青少年肾病综合征。另一类局灶节段性肾小球硬化是继发性的，与肾小球高渗和肥大有关，例如，肥胖或肾单位减少（例如，早产或手术切除大范围肾单位）。APOL1变异可加快局灶节段性肾小球硬化黑人患者进展，无论患者是否患有糖尿病。此外，药毒性（如类固醇）或病毒感染（如HIV）也可导致局灶节段性肾小球硬化，诱导塌陷型局灶节段性肾小球硬化。3.1诊断进展与微小病变型肾病相关的肾小球渗透因子有血管生成素样蛋白4,与局灶节段性肾小球硬化相关的肾小球渗透因子有：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）、心肌营养素样细胞因子1，等。目前，仅对suPAR进行了相关临床评估，其余渗透因子尚未进行研究。初期研究发现局灶节段性肾小球硬化患者循环suPAR浓度特异性升高，但随后的实验或临床研究未证实该研究结果。但是，GFR下降或感染的患者血清suPAR浓度非特异性增高。因此，不推荐suPAR检测作为与肾病综合征的鉴别诊断依据。另一个潜在的诊断治疗靶标是共刺激分子B7-1（CD80）。通常衍生于巨噬细胞，可在蛋白尿患者足细胞中检测到该分子。微小病变型肾病综合征患者可溶性尿CD80增加，但微小病变型肾病出现缓解的患者和局灶节段性肾小球硬化患者可溶性尿CD80降低。随着局灶节段性肾小球硬化患者足细胞变异分子越来越多，患者是否需要基因检测成为一大关注问题。指南推荐非家族性局灶节段性肾小球硬化者无需基因检测。美国的一项非家族性局灶节段性肾小球硬化研究结果为该指南建议奠定了基础。研究发现28例儿童患者中有4例发现基因变异（NPHS2，TRPC6，ACTN4，INF2和PLCE1），37例成人患者中未发现基因变异。1783例25岁之前出现临床表现的激素抵抗肾病综合征患者，526（30%）例为单基因遗传。多数成人局灶节段性肾小球硬化患者发生IV型胶原a3-5链基因突变，该基因突变也可导致Alport综合征。其他遗传原因正不断的被发现。3.2治疗进展微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化的治疗主要为糖皮质激素治疗，而局灶节段性肾小球硬化需要长期大剂量治疗。糖皮质激素通过诱导髓源性抑制细胞增生发挥治疗作用。激素抵抗或频繁复发的患者治疗难度大。一随机对照试验（RCT）对138例激素抵抗的原发性局灶节段性肾小球硬化患者进行研究，随机给予环抱素和类固醇联合加霉酚酸酯。结果发现，两组的所有研究终点，尤其是缓解率无统计学差异。但是，由于局灶节段性肾小球硬化发病机制异质性可导致不同的治疗反应，即使是这样大规模的RCT也可能不足以发现其治疗性差异。另一RCT对激素依赖的微小病变型肾病患者进行研究，分别给予环磷酰胺和他克莫司，为期6个月。结果发现，两组患者完全缓解率超过75%，无明显统计学差异。印度的一项RCT比较了环抱素与他克莫司（都联合糖皮质激素）治疗激素抵抗型儿童肾病综合征的效果。结果发现，两组患者诱导缓解率相同，但环抱素组复发率是他克莫司组的4.5倍，不良反应发生率高于他克莫司组。来自科克伦的一篇综述探讨了免疫抑制剂治疗成人局灶节段性肾小球硬化的效果。结果表明，环抱素联合低剂量泼尼松龙可诱导肾病综合征部分缓解，但未发现对GFR的长期有利影响。该综述建议该类病人应避免广泛使用烷化剂。利妥昔单抗广泛用于微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化的治疗。一RCT对频繁复发或激素依赖型儿童肾病综合征患者进行研究，随机给予利妥昔单抗（4次，375mg/m2）和安慰剂。研究期间停止服用其他免疫抑制剂。1年后，利妥昔单抗组24例患者中复发17（71%）例，安慰剂组23（96%）例。单剂量利妥昔单抗的儿童组和成人组治疗效果相同。利妥昔单抗组不良反应发生率高于安慰剂组，通常为轻中度不良反应。利妥昔单抗可有效治疗微小病变型肾病的可能原因是：利妥昔单抗可直接作用与足细胞。利妥昔单抗耐药性肾病综合征患者可服用另外一种抗CD20单克隆抗体一奥法木单抗治疗。一病例系列研究称，五位肾移植后原发性或复发性局灶节段性肾小球硬化患者服用阿贝西普一B7-1抑制剂—可通过降低足细胞迁移诱导蛋白尿缓解。所有患者治疗前，可检测到足细胞B7-1过度表达。但是，其他研究未证实B7-1过度表达或阿贝西普可诱导蛋白尿缓解。因此，阿贝西普是否可用于治疗局灶节段性肾小球硬化还需深入研究。最近的一篇研究评估了半乳糖或阿达木单抗治疗局灶节段性肾小球硬化的临床价值，但由于参与者的筛选问题，研究结果尚无明确定论。3.3争议性、需深入研究的问题充分认识渗透因子是微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化深入研究的最主要的问题之一，因其可能会彻底颠覆目前的治疗方法。此外，深入研究局灶节段性肾小球硬化患者足细胞损伤和肾小球壁层上皮细胞活化介导因子可能会产生新的治疗方法。如果细胞活化确实是局灶节段性肾小球硬化各种致病原因的常见途径，该领域需更多的随机对照试验研究。四膜增生性肾小球肾炎严格意义上来说，膜增生性肾小球肾炎是一种损伤形态而非疾病。随着根据病因进行疾病命名的广泛应用，该疾病名称将逐步被淘汰。事实上，原发性、特发性膜增生性肾小球肾炎I型（系膜毛细血管性肾小球肾炎I型）是否存在一直备受争议。在多数发达国家，膜增生性肾小球肾炎I型巳经成为一种罕见疾病。约四分之一的患者可诱发乙肝或丙肝，另外四分之一的患者可诱发单克隆丙种球蛋白病或淋巴瘤。根据电镜结果命名的分类系统还包括膜增生性肾小球肾炎II型（致密物沉积病）和III型。现在，出现了一个新的用于区别免疫球蛋白介导的膜增生性肾小球肾炎（也就是上文提到的I型）和补体介导的膜增生性肾小球肾炎的诊断名词。补体介导的膜增生性肾小球肾炎一C3肾小球肾炎一的特点为补体旁路途经调节异常，尤其是H因子或自身抗体补体调节蛋白（即C3肾炎因子），导致补体活化。包括致密物沉积病和C3肾小球肾炎两种类型。可通过C3肾炎因子免疫组化检查、电镜显示肾小球基底膜有电子致密物带状沉积进行鉴别。C3肾小球肾炎电子致密物带状沉积正常。与C3肾小球肾炎患者相比，致密物沉积病患者常见于青年、血清C3浓度较低、肾损害更为严重、GFR降低风险大。肾移植术后C3肾小球肾炎患者的复发率约为60%-70%，而致密物沉积病患者的复发率超过90%。4.1治疗进展近5年来，无新的膜增生性肾小球肾炎RCT研究报道。而且，KDIGO指南推荐意见一GFR降低的肾病综合征患者可采用糖皮质激素联合麦考酚酯或环磷酰胺治疗一并无充分的研究数据支持。致密物沉积病或C3肾小球肾炎的患者给予艾库组单抗一人源型抗C5单克隆抗体。部分患者临床症状和组织学结果饿到改善。治疗1年后，肾小球内可发现类似于IgG沉积病的艾库组单抗沉积。但该相关性尚不清楚。检测有抗C3b受体或H因子自身抗体的两例致密物沉积病患者，肾移植手术前、后给予特定的免疫抑制治疗，手术成功无复发。可溶性补体受体1可抑制CHR2-CFHR5表达一稳定C3转化酶，促进补体活化。霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗C3肾小球肾炎疗效较好。4.2争议性、需深入研究的问题深入了解膜增生性肾小球肾炎及C3肾小球肾炎特异性病因，有助于制定合理的治疗方法。原发性膜增生性肾炎I型应深入研究，以确定感染或其他病因。五其他罕见的肾小球肾炎抗肾小球基底膜病是一种罕见的自身免疫性肾小球肾炎，各年龄段都可发病。发病机制：IV型胶原a3链的非胶原结构域(NC1)和a5链的非胶原结构域(NC1)结构改变，导致分子内及分子间表位扩展。可出现局限性肾病或肺出血(肺出血肾炎综合征)。临床症状常持续数周，也可在数天内出现进展。老年患者临床症状较轻，患者预后取决于初始估计肾小球滤过率。典型特征为：血清中可检测到抗肾小球基底膜抗体。5%的患者可出现抗肾小球基底膜抗体阴性，但免疫荧光检查可见IgG沿肾基底膜线状沉积。抗肾小球基底膜病可并发膜性肾小球肾炎，并发膜性肾小球肾炎的患者，其肾损伤症状较非并发患者轻。抗肾小球基底膜病治疗：糖皮质激素、环磷酰胺和血浆置换。血浆置换应与糖皮质激素和环磷酰胺同时进行，因单独使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗不能改善肾脏预后。利妥昔单抗可诱导疾病缓解。进展至终末期肾病，无肺动脉受累的患者，不推荐使用免疫抑制治疗。虽然本病肾移植术后可复发，但移植物存活率不同于其他肾脏疾病。C1q肾病是