陈东生抗菌药物的药学特征协和医院

陈东生华中科技大学附属协和医院药学部抗菌药物的药动/药效学特殊个体抗菌药物合理应用

抗菌药物的不良反应抗菌药物相关概念一、抗菌药物相关概念抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药物治疗时需考虑的因素临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学抗菌谱基本概念1.抗菌谱2.抗菌机制3.抗菌活性(MIC/MBC)4.抗生素后效应(PAE)5.抗生素联合抗菌谱(Antimicrobialspectrum）系泛指一种或一类抗生素（或抗菌药物）所能抑制（或杀灭）微生物的类、属、种范围。窄谱广谱广谱好于窄谱？抗菌谱（SPECTRUM）G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmaothersG(+)CG(-)CG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类G(+)BchlamydiaG(+)B抗菌药物抗菌谱抗菌艳药物既抗菌骨谱本表哑为概通括性锯，由补于抗时菌药劈燕物使枯用导晴致细桨菌耐镜药发袍生,劲各国隔家/容地区帐/医忆院间傅细菌惯耐药狗性差腿异巨草大,识本表椒所示祥抗菌奥谱主哭要指腥我国忘现阶客段抗华菌药喉物敏牌感性塑,并极非各框种抗鞋菌药秘物上敌市之驱初的睛情况永,临密床用骗药最晴好根吵据各恋医疗歪机构嘉细菌嗽耐药渠情况绳选择。此表筒主要荣依据东国内协近年街来耐筑药监欠测结难果(呆如M仅oh世an欺ri鸽n)隙,但寻由于功监测乖药物无、目稿标细诊菌所岁包括竟内容重的限窜制，够国内弹缺乏北资料桌主要恳依据休国外晕结果。选定大浅于6奥0%丈（而射不是馋大于养90慰%）淹作为仅敏感他菌判可定阈斥值以弯反应剧不同态地区回差异究敏感循菌的狂持续豪变化奖，若蜜应用饿大于粱90悄%作苹为判斯定敏辅感菌瞎的阈袋值将脖遗漏嗓很多抚有效骗的药柜物。狸因此工本表耐中：称+：营表示浆敏感沃菌超掠过6文0%菠；±椒：表膜示敏遣感率传30谢%-古60泳%；史0：何敏感梳菌低砖于3忙0%立；空僻白为修无资梁料。抗菌廉药物作用学机制选择乐性毒竞性是惩抗菌探药物部作用的基础be喇ta姓-l还ac蔑ta右ms转肽德酶转肽梨酶Li猾ne头zo威li根d,te徒tr已ac端yc岔li虏n,棉a浑mi逗no慰gl型yc亏os妄id惨eMacrolide,

streptogramin,clindamycin抗菌云活性炕(点MI星C/坦MB蜡C)MIC:体外培养基中孵育

18-24小时后，能抑制细

菌生长的最低抗生素浓

度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭

99.9%细菌的最低抗生素浓度。杀菌垦剂与除抑菌漂剂存在婶作用酒程度旗与速渠度的吴区别杀菌畏和抑编菌是烂相对贪的足量吹药物稠及其膊组织宝穿透李力为乳维持老杀菌质效能颈的关谨键。抗菌抖活性善(辈MI拉C/励MB沫C)活性镇比较恰：头汉孢哌祸酮钠艇他唑便巴坦者钠与孤头孢秘哌酮辅舒巴妥坦钠兄？抗生谦素后低效应(P煤AE宫)抗生应素后纹效应(P冷os椒ta示nt患ib鱼io阳ti图c斩ef棋fe培ct休,保PA怨E)系指学细菌舍与抗疲菌药眉物短旷暂接叛触，妖当药贷物清舱除后辱，细珍菌生月长仍梨然受精到持呈续抑候制的甘效应顽，是皱抗菌抛药物词对其幅作用老靶细东菌特染有的荒效应落。联合素药敏旗指数（FI超C）（F举ra甘ct村io倒na应l用i丸nh越ib规it殖or定y缓co膏nc伙en胁tr各at育io惑n体in滤de裂x）B药FI收C指数露=MI援CA药联轻用/MI厨CA药单委用+MI贞CB药联迹用/MI币CB药单爹用FI纱C<云0.晨5协同泳效应FI丑C>祖0.傅5-坡1相加笑效应FI壁C>必1-恢2无关延效应FI呀C>未2拮抗求效应抗菌药物联合用药抗菌饺药物胁联合坊用药--昨--叫联合坝杀菌课曲线联合旬用药圆的优觉点1.取得枝协同慎抗菌独作用磺胺+T杆MP青霉从素+氨基头甙类两性控霉素B+氟胞冒密啶2.要处理捆混合弱性感笋染3.太减少风耐药则菌产涂生4.锡严重堡感染评的经花验治杠疗联合敬用药光的缺衡点1.不适里当联隆合，显可能拉产生介拮抗乖作用2.增加急毒副耗反应鄙发生繁的可尊能3.增加此医疗说费用4.不恰伞当使踢用可协能增吼加耐溜药菌换产生二、抗菌药物的药动/药效学●药物街对机该体的绑作用(W躲ha瓶t患th消e斥dr旺ug觉d钻oe吉s盲to慈t瞒he乱b笼od差y)，着疼重于涨研究第剂量姿与药吐理效崇应作醋用关礼系，梨也就裳是药耍物的附作用作机制织以及徐药物浓度应与药钉物效宵果、药慢物毒窗性的押关系植。●抗菌误药物垄的药木效学件参数米包括呼体内液外MI摸Cs、MB承Cs、FI耽C、Su拼b-趁MI领C、PA建E、PA主LE、MP具C、MS迈W以及稠体内汽的ED50与LD50/E吓D50（TI）等。药效符学酷（Ph庙ar农ma餐co塞dy何na广mi牙c,半P膛D）药代送动力聪学(P劲ha斧rm采ac柳ok柄in灵et懒ic亦s)

Tmax

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VdC=Ae-at-Be-btSi茧te竖c春on利ce碧nt冤ra蛾ti苦on储sEx备cr程et牵io小n生物累利用躲度≠库临床甘疗效抗菌钥药物给药池方案—融入PK弹/掌P月D的概奏念研究逝抗菌洞药物共在人宽体内西动态槐变化弱中如殃何发挥汽抗菌纯作用礼，并挠用PK与PD参数卵综合宜描述固药物嘱抗菌佛特征圆，以忧期优劫化给马药方坊案，高使抗踢菌疗永效极寒大化谈、不贱良反酷应最勒小化扔、并恳避免从细菌庆耐药河性出腾现。PK逮/P破D—石药代劣条件判下的州药效Pa床ra纷me似te秀rs僵：P哈K：胃Cma符x、A目UC筑、T1/暖2PD碌：M舟IC（姿MI炎C5窄0,僚M淋IC碍90眉,方MI箱C折mo愚de钉,隐MI浮C柴r谅an斤ge蛙）PK者/P狠D：叔AU织C/侦MI睁CCma赚x/M价ICT>M翅IC抗菌葡药物状药效首学和极药动逼学的亚结合棋点抗菌凭药物归药效睁学和鉴药动愚学的缝结合习点MI跪C是体桌外药题效学变的量减化参舌数，伟是体只外抗乱菌作嫁用的芒定量啊指标暂，将骂MI骗C与孟药动椒学参关数（屿体内乒）Cma帆x结合钱起来者，则Cma授x/M蝇IC，进伍一步劲表达受了对鸭于浓度速依赖认性抗菌瞒药所吗要求淘的峰娃浓度祸与最排小抑海菌浓学度的北量化呼关系傍，动穿物模堪型与粮临床而研究剖都证罩明浓后度依转赖性耗抗菌技药其Cm任ax焰/M缝IC必须土大于8～探10倍，微才能孩获得册更好抹的疗驶效。MI誉C与储给药纪间隔燃τ相奖结合穷，则税T＞M崇IC进一聋步表案达了棵对时间起依赖晋性抗菌遮药所葵要求岩的高价于M别IC残的时狡间与贷MI挑C的喂量化绞关系躁。动跳物模终型与原临床回研究工都证适明，抬时间赏依赖疗性抗接菌药还其T＞M扁IC必须痛大于灶40值％τ（给捧药间项隔）锤，才乒能获途得更电好的卷疗效灭。抗菌予药物南药效馋学和碍药动蛋学的臭结合走点PK弱/P金D关系障曲线Sub-MIC

PAEAUC/MIC抗菌尖药物筋的PK悦/P杂D分类杀菌妄曲线箱与抗单菌药揉物分翻类LogCFU3.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinCiprofloxacin

Time（h）Ticarcillin浓度伙依赖诉性抗建菌作您用（AU增C/连MI参C）Effective

rates0100

90

80

70

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100-62.562.5-125125-250250-500>500clin

curebacteriologicAUC/MIC时间秩依赖雀性抗胁菌作绩用（T>岩MI愧C）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念AU菠C浓度逐依赖那性抗拒生素:与时赢间关问系不秃密切PK相/PD参数:C新ma台x/M厚ICAU戴C0-怕24/M虽IC也可时间夜依赖晌性抗灭生素(无PA乒E)凤:与浓智度关亡系不响密切PK涌/P截D参数:T>M绘IC>4愚0%箭τ时间带依赖平性抗来生素(有PA谢E)枝:与浓窃度关妹系不巩密切与进饮入体蚂内药笛量有则关PK汤/P感D:AU偿C0-惰24/M冶IC感染治疗效果与抗生素进入体内量有关，多成正比PK蓬/P螺D优化敞用药零方案盏的临庆床意老义优良唯方案泊：最有姐效地贤清除篇细菌最大紫程度蓄地减愚少不粥良反庙应避免转细菌屈发生村耐药咳性方便劫用药MP烦C新局概念现行牌以M划IC筐为根鹅据的各抗菌云治疗葬立足浆于“跃消除加感染足”，铃为防遇止突代变株蹄出现混和进违而被闻选择迅形成级耐药类菌群钓，在笋新氟棚喹诺毙酮类平药物稠以及洁在金恢葡菌倚、肺与炎链宴球菌常和分框枝杆蓄菌的豆研究榆中提址出“防突疼变浓割度”（圈Mu游ta嚷nt据P暴re商ve垦nt缓io叮n吨Co夫nc粥en叉tr聪at午io忠n；巩MP肠C）柱的新米概念历。MP无C与载MS析W的爸概念MP裳C概念故：防深止第呢一步粮耐药稳突变蛾菌株亭选择腥性增酿殖所遮需的狂最低纯抗生帜素浓挂度。在此贺浓度展下，挨病原策菌必妄须同它时发汤生两描种突湾变才厨能生绳长。或者在一仆个菌且群中冤，对芽第一悟步耐柏药变跟异菌够株的垃最小威抑菌绵浓度腹。MS柳W概念：在M叉IC鞭与M世PC奸之间犁的浓溉度范插围。6.刘Jo要se叹ph穿M变.B会lo裳nd插ea辜u搜et下an粪d柜Ch陕em责ot清he部ra惯py名,F例eb底.2罢00肤1,添p.忙43敬3-掉43钻8耐药倍选择锤窗(Mu吼ta惜ti坦on请s没el滴ec琴ti煌on甲w联in园do间w,库M隐SW轨)MSWMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administrationMutantSelectionWindowMP泡C和牺耐药腥选择慈窗药效逗学理拳论的距延伸殖。对临是床治客疗和根防止艇耐药冰以及弓新药寺开发膊具有支重要裂意义托。目前细尚在星体外秒试验渐和理耗论探风索阶跃段，性需要狸在活栗体和墓临床宁病人枣中进有一步索证实倘。三、特殊人群抗菌药物合理应用特殊撇人群漂抗菌笔药物亦应用壮原则肾功半能减虹退患走者肝功舞能减挠退患苍者老年持患者新生吼儿患供者小儿莲患者妊娠袜期哺乳茧期患惕者透析乌患者参考篮国外蕉文献胡为主泛，如池新生具儿、洗小儿岸、妊岭娠期揪（FD耗A）肾功敞能减干退时类抗菌厉药物喂的应尖用肾功说能减甚退的茶感染昏者接友受抗亡菌药判物治琴疗时鸣，主统要经驰肾排气泄的垄抗菌驳药物减及代竞谢产仰物可陵在体届内积法聚，圾以致窜发生蚂毒性盏反应载，一乎些肾耍毒性察抗菌雨素尤础易发腥生此胀种情路况；钱因此肾功良能减漠退时亭根据杠患者贿情况习调整样给药废方案验是使驶抗菌羽治疗洞有效宿而安江全的巩重要掘措施宫。肾功静减退扭时抗辰菌药榨物剂皱量调升整的凤依据肾功橡能损将害程度抗菌欢药物猛对肾孙毒性篇的大小药物舍的体勾内过穗程，绩即药露动学特点药物买经血晶液透挣析或垂腹膜垃透析置后可粒清除亡的程度药物半衰红期是调京整用千药的叉重要依据因个体团差异，肾辣功严逆重受创损者乔最好录进行督血药辛浓度曲监测昏，设动计个体惑化给某药方案驾。肾功故能损济伤者滔感染糖抗菌漆药物妹选用根据寸抗菌碰药物体内屠代谢滩过程和排泄趴途径，对逗肾脏获和其尺他重爬要脏草器毒性座的大此小，可呆将抗射菌药违分为午：原剂腐量或准剂量亚略减址者剂量达适当蛮调整树者剂量晶必须您减少逗者不宜姜应用恢者原剂走量或山剂量虚略减杂的抗恳菌药涝物这类躲药物晨由肝脏艇代谢或主皮要自肝邪胆系险统排尿泄，可拉用原陆剂量窑；包蒸括大市环内例酯类闪、利剂福平栋、多卸西环觉素、拾青霉忠素和勾头孢垦菌素滋的部偶分品五种。肾功轻度返损伤时可翠用原剂该量，中度惭损伤时应略减校量的品耀种有角氨苄危西林者、哌核拉西想林、茅苯唑洒西林齐、头浓孢哌喷酮、拦头孢么曲松阔、头童孢噻激肟。氯霉挪素、暂两性半霉素B虽然t1/欠2变化侮不大，但或因两坐药对共血液枣和肾脏层毒性，因眯此应崇根据翼病情权衡较利弊后再扑予以减量顺应用。剂量疯需适锈当调默整的边抗菌篇药物这类勇药物无明该显肾引毒性姿或轻趋度肾惯毒性，但块由于排泄谁途径烟主要咐为肾良脏，肾肿功能脑减退跨时药复物可拴在体洒内积聚，t1/枕2延长帐，因此拳在肾键功减姨退时累均需孤根据恋肾功乱能减解退情及况适当就调整洗剂量。如:青霉闷素血药幼浓度超过恰10背0m释g/役l或脑脊嚷液浓度超过赌8m额g/威l时则太有出习现“青霉含素脑钟病”的泼可能愈；在捉青霉像素每日早剂量矩超过些10伤00急万U，而瓣患者宜的内生夹肌酐犯清除莲率低于0.征33夹4最ml妇/s时，擦则很易发生抵。梭苄动西林治疗中严重浊铜绿仆假单训孢菌缠感染宗时剂击量大顽，肾狐功减兄退者嫂除有发生境“脑尼病”外，桨还可葡导致电解疾质紊取乱。20吼23刺/6运/2截646剂量烤必须呈减少件的抗梅菌药碧物这类剪药物郑均有明当显肾耍毒性，且主要溜经肾斤排泄。氨基腹糖苷扩类和万古养霉素均应努在调饼整剂化量时碧监测董血药男浓度以防舞耳肾哥毒性的发至生；血液找透析可清淡除大藏部分跪氨基孟糖苷布类，庸因此爽透析就后可唇加用峰全量透或半量；腹膜潮透析后也文需补给剂量江。多粘彻菌素室类肾毒副性大土，尽见量避免龙应用。不宜估应用防的抗烤菌药醉物这类壳药物序有四环阳素类（多狠西环古素除厚外）呋喃专类、奈啶多酸等。四根环素捞、土动霉素淡的应硬用可让加重案氮质愁血症博；呋蹈喃类谈和奈弊啶酸史可在拾体内裂明显麻积聚匪，产山生对拿神经截系统意的毒坟性反瓜应。肾功乖能减趴退时靠给药南方案六的调把整根据袭肾功抛试验回调整汪剂量根据内生喜肌酐掉清除花率调整骗剂量祥和给体药间鹅隔根据财血药贫浓度蜻监测鬼结果逆制定插个体某化给轻药方以案肾功戒能衰双竭者臣透析据治疗秩时招抗菌拾药物钉剂量宋的调院整某些训抗菌越药物樱可通局过透析从体地内清除，使血药棉浓度品降低而影待响疗义效，爬此时扫需补给芬剂量，而证有些瓣药物燥则不劈燕受透饰析影像响或窗影响盐甚小迁，此姨时剂缎量则哑不需沉调整搜。氨基泊糖苷猛类、粪多数β--爬内酰衣胺类可通抹过透肃析清笼除，需补孕给剂逗量。氯唑续西林岸、头蜻孢克道肟、逗红霉悠素、手林可钻霉素砌、克稳林霉闭素、延氯霉快素、密酮康聪唑、萝多西理环素裂、多英粘菌守素和屈两性拳霉素钢B等不受影响鄙，无需投补充团剂量。20允23袖/6届/2庭650肝功挖能减巡寿退时逢应用徒抗菌乡丰药物谱的依颠据目前常用的肝愉功能队实验并不侦能反映肝脏对药酒物的代谢怨清除狐能力，因伟此不能作为捆调整喘给药瓜方案还的依据。肝病穿时抗偿菌药伟物选用及其给药县方案越制定的参考考：肝功端能减雾退对高该类忠药物爽的药动掀学影糕响肝病从时该奥类药箭物发生徐毒性窜反应的可能任性肝功述能减签退时主抗菌研药物状的应苹用药物大环内酯类林可类氯霉素利福平异烟肼两性B四环素磺胺酮康唑、咪康唑哌拉、阿洛西林头孢噻肟、噻吩

对肝脏的作用自肝胆系统清除减少；

酯化物具肝毒性

半减期延长，清除减少转氨酶增高

在肝内代谢减少，血液系毒性

可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致

高胆红血症

乙酰肼清除减少，具肝毒性

肝毒性、黄疸

严重肝脂肪变性

肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，

引起高胆红素血症

肝内代谢灭活，肝病时灭活减少

肾、肝清除，肝病时清除减少

肾、肝清除，严重肝病清除减少

肝病时应用按原量慎用减量应用，

避免应用其酯化物

减量慎用

避免使用

避免使用，尤应

避免与异烟肼同用

避免使用或慎用

禁用

避免使用

避免使用

避免使用，或监测

血药浓度慎用

严重肝病时间减量慎用

严重肝病时间减量使用抗菌些药物肝功蚊能减象退时粥应用青霉东素头孢岂唑啉头孢黑他啶庆大秧霉素妥布存霉素阿米笋卡星钩等氨基露糖苷秘类万古床霉素去甲殿万古蜂霉素多粘负菌素氧氟负沙星左氧霜氟沙传星环丙泡沙星诺氟验沙星按原辉治疗肾量应姓用甲硝颠唑氟罗芝沙星氟胞马嘧啶伊曲额康唑哌拉绿西林阿洛故西林美洛超西林羧苄任西林林可活霉素红霉沿素酯帝化物四环蜂素类氯霉息素头孢垄噻吩头孢榆噻肟头孢乞曲松头孢脑哌酮培氟兆沙星两性已霉素泡B酮康犬唑咪康烧唑特比斗萘芬红霉刊素克林槐霉素异烟创肼*磺胺纯药严重昌肝病摄时减序量慎锐用肝病循时减摘量慎决用肝病役时避疼免应妥用利福秒平主要抢由肝脚脏清月除的仿药物梨，肝脑功能嘴减退疑时清瞎除明跃显减馋少，怜但并无明开显毒蒸性反猴应发迹生，六肝病寄时仍断可正付常应势用，闯但需母谨慎功，必要时马减量调给药唤，治孟疗过茎程中誉需严宪密监环测肝剂功能委。红霉泛素等附大环内圣酯类商（不观包括浮酯化虑物）那、林慕可霉伍素、亚克林贡霉素江属此旅类。抗菌章药物氯霉心素磺胺页药喹诺壳酮类不良亲反应灰婴旱综合蛋征脑性裕核黄视疸软骨蹦损害问(动建物)发生粮机制肝酶拔不足算，氯油霉素界与其幅结合丸减少琴，肾