肿瘤对克唑替尼的耐药性

非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性返回目录本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：克唑替尼的耐药性概述治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力

旁路的激活可造成

ALK信号短路、或致癌基因依赖丢失

（如EGFR、

IGF-1R、

MET)克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，

克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果ALK突变产生对克唑替尼的耐药性1.Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-17392.Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-60603.Sasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043非小细胞肺癌的ALK突变病例研究ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药对EML4-ALKcDNAs进行测序后，在EML4-ALK中发现2个新的突变GA，位置在4734(C1156Y)CA，位置在4493(L1196M)另外一个ALK抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK

特性在对5×105

细胞进行48小时培养后进行BA/F3活细胞计数数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示活细胞(%)Log10ALK抑制剂浓度(nM)1007550250克唑替尼0500010,00010005001005010原发性C1156YL1196MPDD1007550250活细胞(%)010050105Log10ALK抑制剂浓度(nM)Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739IMT中的ALK突变:病例研究炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个月后复发

F1174L突变导致:ALK磷酸化增强对克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK，但需要较高浓度对照的百分比1007550250RANBP2–ALKRANBP2–ALK

F1174L0µM0.01µM0.03µM0.1µM0.3µM1µMSasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞比亲本H3122细胞分泌更多的EGFR配体H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制，但对EGFRTKIPF-0299804(dacomitinib)敏感01002003004000200400600P<0.05P<0.05H3122H3122TR3*EGF050*P<0.001H3122TR3100H3122克唑替尼PF-0299804+-+--+++-+--++*****H3122细胞克唑替尼耐药Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-6060Amphiregulin对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑

对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于RECIST的标准，尚需进一步完善耐药性可能存在于局部克隆而非整体，

克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益根据耐药性的作用机制，可采用以下合理的方案：与其他ALK抑制剂进行临床试验采用药物假期和再次给药方式继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用

(如培美曲塞、EGFR抑制剂或

Hsp90)疾病进展后继续使用克唑替尼治疗至数据采集截止日，参加PROFILE1001的40名患者获得RECIST定义的疾病进展截至数据报告时，其中16名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替尼治疗疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22天到447天以上16名患者中的8名继续使用克唑替尼时间≥167天

Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501克唑尾替尼惹耐药:来自不非小肌细胞悄肺癌糠对EG铃FR患T惊KI耐药炼的经趁验由于纵疾病裤进展杨而停选用浅EG圆FR武T抚KI附后导睡致肿抖瘤瘤造体增铸大以测及病捏灶摄掩取放更射性鸟药物池（SU留Vma更x）值摇升高EG婆FR感T识KI重新莲给药啄后患兄者出过现症驱状改丽善以猾及SU牺Vma灵x降低表明瞒患者馋持续热使用TK距I（即歉使是春在疾展病进抬展后怕）仍压可临孝床获疼益停药3周后重新贩用药3周后Ri丘el叔y品et暗a扭l.出,Cl尊in姓C岗an滩ce际r培Re青s20秀07醋;沟13秤:5钱15膊0-躲51臂55克唑钱替尼亭耐药:对比弦非小刑细胞歪肺癌屑中EG怪FR抢T旱KI的耐男药10娇.克唑散替尼嚷用于请其他铁肿瘤瓶和靶绕点返回拖目录克唑袄替尼盒用于裂淋巴澡瘤和IM葱T克唑伴替尼棕用于AL蛇K阳性梨淋巴扭瘤淋巴的瘤中台出现克的AL巾K融合低使其形可能粒对克孝唑替客尼敏依感14名AL训K阳性明淋巴扣瘤患撤者(3名AL陈CL、1名大烛细胞碗淋巴钳瘤)对≥3线的硬药物满耐药加，EC斯OG当P寻S为3-盗4以克准唑替火尼25药0悄mg，BI迹D进行辅治疗21.撕C裁hi迹ar猎le淡e罩t越al亩.,Na颂t六Re课v糟Ca少nc培er20萝08奥;予8:山11微-2闸32.梨P异og艰li响an寒i辽et蛙a你l.螺,便AS席CO携2冰01辜1;敲A揭bs区#族e1消85顿07克唑虹替尼净用于AL敢K阳性寄炎性闯肌纤让维母赔细胞驱肿瘤(I压MT仓)Bu环tr撑yn斗sk咳i恒et吉a裙l.少,Ne圆w补En帆gl昆J永M满ed20痒10飞;诸36虹3:位17臣27赖-1