肝豆状核变性中山大学第一附属医院神经科 徐评议

肝豆状核变性中山大学第一附属医院神经科徐评议教授一.前言

肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）又称Wilson病（Wilsondisease,WD)，常染色体隐性遗传,铜代谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F。其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/3万活婴，发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%,杂合子频率稍大于1%。在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。二.遗传学

WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。三.铜代谢的生理途径

生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。四.WD病人的铜代谢

病理生理：肝脏--铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。五.病睁理后改朋变1.肝脏间质楼性肝光硬化颤：小叶旱周边瘦区的践肝细叛胞：障核内本糖原焦变性劣。核役内糖遍原成退块或健呈空京泡状捎，有狸中等宽程度搂的脂堆肪浸溪润。欠脂肪油变性--脂肪蜻滴由大甘油西三酯榴组成涝，以纲后脂巩肪滴矛数量双增加芽，并降融合迹增大暖。形椅态学夏上与延酒精爆脂肪即变性狂相似织。线怠粒体--迈-线粒援体体攀积增亏大、盘膜分拦离、否嵴扩断张、敌呈晶势体状粪排列抗，有掏空泡叛、基丽质呈蜜显著耕颗粒斗状。杰线粒借体变许化可扰能在祝发病刃机制羊上与尊脂肪金变性该有关参。随违着D-青霉季胺的乐治疗浑，线屑粒体大变化旨可以缘瑞减轻蚊甚至勤消失歉，说恶明线察粒体菠的变害化是李由铜览的毒全性作士用引反起。肝脏伐由脂电肪浸瘦润到纪肝硬念化这咸一过夸程的尾变化猜速度把个体择差异羊很大称。某祖些患猾者可剂发生室慢性吴活动哪性肝睁炎。献可有肚单核在细胞希浸润文，多绒数为窃淋巴填细胞凶和浆角细胞曾，可薪有碎宣屑样毕坏死临，并缩慧且这免种坏边死可纽奉越过病界板汉，可浊有肝宵实质路塌陷歇，桥馒接样就坏死题和肝慌纤维圣化，装需要喇与慢窑性活吨动性周肝炎傻相鉴增别。调特点先：肝腔脏病模变可弃自然我缓解柱，也备可进畅展为剖大结昨节性帅肝硬罪化或芒很快姓发展貌为暴谦发性晕肝炎苗，后铅者治我疗效狗果很扣差。在肝袋硬化候形成扶过程斧中可懂能有守肝实痛质的梢炎性比细胞奸浸润桥或实如质坏恰死，匀最终减形成志大结冬节性扮或大座结节怎小结签节并淘存的其肝硬避化，贵纤维民分隔兽可宽类可窄棕，胆据管增孤生，版还可歌伴有Wi养ls嚼on病早梨期的物一些昨病理当变化葱如核堪糖体电变性寸、脂沿肪变辆性等咽。2.吃脑纹状河体的陪壳核咱和苍惕白球塌。并症可广阴泛累职及大即脑的愈灰质鹿和白抓质、扭尾状百核、秆丘脑肢、小侦脑及底脊髓写等中炭枢神五经系够统的照各个林部分备。形态罩学：承大脑葬半球含有不鸽同程阶度萎杯缩，丙壳核饶和苍暴白球反的体联积缩昆小，感软化史及空叼腔形庸成。组织巴学：袖病变袖部位升的神改经细储胞数耗目减亮少、其退变摊、坏劫死，哪神经金胶制声裁细节胞大宋量增语生、恳体积渣增大埋，严心重者栋可见亮继发拢性脱梢髓鞘均反应咬。3.肾脏铜在疏近曲叮小管疫沉着聪，显让示肾缠小管壁脂肪真变性达和水罢样变绒性。4.角膜铜沉红着在举角膜厌后De扭sc庙em帝et膜的扭周围套形成萄棕绿赠色的亿色素加沉着凉，称Ka驶ys锋er-F辱le闭is上ch何er环。5.脾脏脾脏矩肿大然，包厚膜增鉴厚。光镜刮：脾脾窦高句度充宗血，锁细胞开内有况许多环细小袜的棕学黄色捧颗粒电（铜源样物乞）。电镜毁：大排部分链细胞污核破结裂，搂胞质挑中绝猛大部刻分膜托性结捉构溶端解成攻空泡顷状或序消失党，可购见一解定数密量的救电子么密度臣高的脏次级岭溶酶消体。6.皮肤皮肤聚色素尸沉着悔，肤时色较哲黑，床光镜僻及电兽镜下拦可见晨真皮锁内的堆细胞席变性纠坏死卫及铜继离子规沉积圣。六.临逆床国特丛点1.起病苦表现本病及大多蚊在10～25岁间含出现也症状盆，男径稍多盒于女浩，同河胞中故常有尊同病俗患者宿。一般睡病起蔬缓渐路，临勤床表蜡现多岭种多核样。肝型刊：肝浑病首意发，达平均妖年龄筒为11员.4岁；缝脑型硬：脑旺症状曲首发蚀。平析均年弟龄18星.9岁；宇精神帅型：顷平均霉年龄20出~2熔5岁；颜晚发酸型在40误~6烟0岁发奥病。其它设：少睡数病画例以沿急性膊溶血尼性贫姑血、虾皮下桑出血掀、软慢骨病娃、关煤节炎刚、肌暮痛、粒皮肤个色素篇沉着猎为首煤发症情状。2.肝脏离症状大约80淘%患者规发生乔肝脏栗症状亲，尤巡寿其是运亚洲耻患者投。儿童柜期患仍者常副以肝名病为述首发摇症状庆，成孤人患诱者可喷追索疤到“坦肝炎旅”病陆史。开始今常出店现非痒特异窄性慢缺性肝颈损害镇症状扎如疲睬乏、卵食欲际不振范、发角热等近。以斧后渐击可出鬼现肝牢区痛拒、肝悟脏肿竿大、凑质较玻硬而艇有触姐痛。泰肝脏方损害量逐渐浩加重乖可出躬现肝终硬化嘉症状约，脾海脏肿恨大，矩脾功趴亢进晓，腹岭水，孟食道决静脉捞曲张脆破裂凑及肝话昏迷栗等。少数惹患者劳表现承为无长症状剩的肝饭脾肿丙大、吗或仅网有转御氨酶芹持续节升高签而无螺任何姿肝症哥状。此外寻，因线肝脏敢损害己使体钞内激超素代条谢发快生改昨变，志导致琴内分壁泌紊删乱，些患者亭可出杨现青疾春期溜延迟倚、闭局经、珠流产从、男势子女殊性型赤乳房称等。3.神经犯系统搜症状常以守细微织的震湖颤、野轻微狭的言医语不鞋清或悲动作引缓慢拢为其僚首发鸽症状占，以劈燕后逐葬渐加雨重并刃相继鲁出现邮新的沟症状湿。典型阁者以朵锥体艰外系诉症状体为主开，表每现为脉四肢圣肌张员力强吧直性站增高猴，运咱动缓阳慢，杯面具斤样脸鸣，语述言低仔沉含仆糊，熊流涎饥，咀榴嚼和籍吞咽腰常有题困难村。不歼自主贵动作白以震花颤最层多见(扑翼齐样震戏颤)，常怎在活带动时城明显螺，严味重者潜除肢如体外权头部粒及躯印干均缘瑞可波气及、铸此外弯也可针有扭起转痉浊挛、坟舞蹈诸样动懂作和券手足雹徐动银症等重。精神撕症状层以情肠感不不稳和室智能白障碍夹较多伐见，乏严重薪者面侍无表佳情，若口常晨张开蚀、智润力衰浓退。少数谁可有赔腱反阴射亢比进和披锥体胞束征坝，有枪的可窃出现澡癫痫扶样发领作。4.精神描症状WD患者辈大约10魂%~滔51欺%发生炒精神蚁症状旱，因庭其精请神症岁状并烂无特捷异性含，以拉引起线误诊懒，尤刘其是奖以精拍神症丸状为裤首发蛋或精捕神症猴状突彼出的划病例罗。约20奶%患者禽在确巴诊WD之前遗按各闭种精丈神病旨治疗楚。精神嘴症状草主要滤表现趋情感拜障碍得，如谎无故扇哭笑,抑郁浓或欣救快,幼稚议动作,攻击套行为智或妄比想等玩。不炊少患登者有罢认知眉功能池障碍巴。WD患者瞒的精井神症禽状有狠时持敏续很匀久，锈虽经僵驱铜佛治疗匀也无路明显与效果造。晚峡期可抢有痴略呆。5.角膜挨色素毙环(K杰-F环)为存群在于饭患者丽角膜程边缘准的宽壮约1～3m种m左右细的棕克黄或店绿褐此色色碎素环讨，用特裂隙瓜灯检乓查可忽见细织微的流色素点颗粒谋沉积贤，绝迁大多荷数见雀于双拆眼，绵个别膛见于抹单眼告。据统圣计，98挥%的患漠者具叹有此姥环，勇故为态本病冈重要俯体征锡。但7岁以篇下患煤儿此毯环较殖少见搁。K-骗F环明鹅显时惹用电画筒或屈放大爹镜可坊见，键但早察期常厉须借偏助裂厉隙灯港方能翼发现淹。6.肾脏颗损害梅：因铜粮在肾秆脏沉弊积主即要损门害近裙端肾书小管映，故危肾小柿管重级吸收璃功能粥障碍耗，可双出现妄肾性羞蛋白赛尿、附糖尿稀、氨永基酸鞭尿、银尿酸秀尿及圆肾性颈佝偻伪病等弦。此外煎，部群分患寨者还这可发升生肾突小管共性酸焰中毒可。7.血液置系统削症状Wi读ls交on病程悬中常疏出现乞急性行血管滤内溶谈血，起至少15辉%的患讲者溶哭血表在现明呼显。肤溶血筹常是娘短暂旺性的绿和自抄限性械的，源常较竖肝病胳表现漠超前洞数年御，溶谅血发布生时此常无K-确F环发柏生。销因而注，对习于20岁以钓下的纪溶血浓患者宵，应共从生即化检膜查上辽除外跌其他乡丰原因齿导致氧的溶听血，Wi饰ls山on病溶付血患忠者，馒血Co肚om很bs试验胶阴性凡，属担非球宝形红嘉细胞踪蝶性溶恩血。没偶有定急性绪溶血夺与急芽性肝猛功能谁衰竭凭同时此出现待者，洲预示绳病情葵重，阴常在呢数周桌内死国于肝安或肾慌功能鼠衰竭拐。另外助，以喊肝脏萍损伤宅为主诉的患包者，霞急性模肝功崖能衰愚竭，妈严重点失代内偿性文肝硬抗化，局凝血文因子小合成李减少佣、血俗小板遥质量愧差，破脾大抚可致诸血小目板减灾少和神白细糕胞减徒少，励这些自合Wi沫ls螺on病患沃者存兆有出沃血倾援向。药物骄性血砍小板间减少修和白呀细胞磁减少8.肌肉这骨骼温症状WD患者抢的骨乏骼及店肌肉镇损害径并不蹈少见册，尤仇其是势亚洲丧患者犁。肌肉吓症状肃主要登表现长为肌艳无力蠢、肌拖痛、柄肌萎盒缩。骨质呜疏松运见于2/蛇3患者坚，其臣他如仔骨及惰软骨办变性厚、关功节畸涨形、X型腿照、自府发性月骨折盛、骨杰性佝弟偻病津等也摩可发苏生。9.眼部帖症状WD患者它除了辉具有注特征妇性的K-母F环外羽，眼是部尚尤有多勤种改强变。大约邻有17捷%未经责治疗田的WD患者巧出现蛙白内塘障，载特征腊是呈双向日大葵样剪分布厉，主懂要由魄于铜忽在晶与状体者沉积禽所致而。10捉.皮肤劫损害蓬及其速他部分袭患者烫皮肤隐色素俯沉着浩，皮常肤较炊黑，庄尤以扯面部色及双江小腿券外侧盈明显跳，当习症状尺好转暮时可泪见色判素沉蹲着减匀轻。部分宰患者甜有心雁律不辜齐、蔑糖耐零量异扇常、僵甲状读腺功佛能低饥下等灯。七.实筑验衔室泉检爹查1.血清粮铜蓝主蛋白低血巷清铜楼兰蛋辜白(ce野ru蕉lo怠pl祝as基mi然n,券CP)是诊补断本售病的棒重要熊依据壮之一宅，但奴血清刻铜兰纽奉蛋白没值与兆病情值、病呀程及夺驱铜虚治疗射效果面无关卫。正常淹人CP值1.哲3～2.纲6μ警mo杜l/捞L(魂20～40婶mg弊/d转L)。WD患者我显著碎降低社，甚宝至为继零。闷文献哭报道振有5%团~1更0%的WD患者窜血清CP正常冲或接复近正张常，永多见恋于不缴典型辱的WD患者绪。新生崇儿血烦清PC只有逼正常酱人的1/斩5。2.非铜旷蓝蛋巨白血香清铜正常裤人与昆白蛋从白和织氨基碌酸结猴合的供铜为15～20沾μg蛙/L，未经栋治疗竹的Wi秋ls趟on病患局者血杀清该活类铜阿含量芽可达50衣0μ协g/漫L，但其蕉他肝忧、胆梳病变捐也可剧升高马，因舌而诊鼻断价退值不贯大。3.尿铜高尿返铜是微本病害的显醒著生旷化异画常之堂一，荐故有松助于疼诊断依；亦臂可用六作随口诊D-青霉更胺治姨疗效挨果以才及估左算体址内含柜铜量穗的参浓考指厅标。正常硬人<4丙0μ乐g/瞎24振h，未经邻治疗扯的Wi婆ls毛on病患闲者可恨达10圈0μ堪g/些24末h以上志，个亦别高节达16闷00促μg灯/2锯4h。其他庆肝硬拣化、费慢性辜活动废性肝纵炎、步胆汁卵淤积短包括雹原发童性胆大汁性葱肝硬患化尿辰铜也吓可升凉高，抛故并贱非特摊异性旦诊断粒指标哥。4.肝铜正常季含量毯为15～55挎μg筹/g干重妹，未疤经治壶疗的Wi骂ls瘦on病达25马0～30载00滚μg尾/g干重杠，<2徒50溪μg玻/g干重楼者可蚕除外Wi勉ls馋on病。原发畏性胆平汁性没肝硬渡化、尚原发脉性硬回化性评胆管漆炎、回肝外爹胆管瞎阻塞陷、胆烛管闭炮锁、跨肝内朵胆汁晶淤积涛或其固他胆绸道疾誓病均岸可致冰肝铜井增高桃，故嚼并非骡特异和性诊跳断指虏标。5.放射枕性核畜素铜蛛渗入挺试验在诊啦断困村难的鸽情况屈下，饺如Wi段ls戴on病铜冰蓝蛋匙白正惑常，器杂合弓子有和基因质缺陷您，其北他疾凉病伴笑随因桑而有K-洽F环，在肝、蹄尿铜宣都增争加，哨而又蔬不充徒许肝舍穿刺炊活检舟时，暂可用鞭此试闸验。码口服树放射钥性Cu盾2弄mg，于1、2、4、24、48鸡h，测血香清核填素活酿力，跪正常问人口居服后1～2h出现袜高数抄，以餐后下纹降，吹随后晨用64碎Cu参与马铜蓝朝蛋白饺合成愚而释正放至典血液热，在48和h内缓瓣慢上萌升，Wi点ls军on病时坡，起陷始1～2h出现南高峰允，但疤下降帽后，64双Cu很少码或根书本不挣能参内与铜招蓝蛋雀白合奥成，宽因而拿血清马放射浸活性冷不再毙加升丽。八.基因纹诊断晋的可石能性Fo朗r抽di殃ag茅no刻si父s:府M壶an倚y刮pe监op耻le偷a厚re拣v尺er导y器in笛te饭re盒st伙ed捉i坊n琴ge惨ne毛-c盒hi拥p,夜b浙ut众f恶lu秋or沿es露ce士nt回P喂CR活i湾s白a温ea扁sy宽w丽ay践t案o陶go垮.九.影像尽学颅脑CT检查捞：双充侧豆议状核闹区可馅见异染常低丙密度穿影，研尾状解核头袄部、厚小脑魔齿状皱核部肤位及乖脑干冒内也树可有穷密度兄减低状区，熔大脑渔皮层渐和小膜脑可栏示萎庭缩性昌改变梁。头颅MR币I检查烈：异剪常信蕉号常沸见于鲁基底法节，络其次阀在丘相脑、肉脑干耀和齿杏状核券，T1加权外像见而病变汉部多及表现钟为低纤信号诵和稍意低信呜号，T2加权删像和丸质子秘密度咐像则昼多表粘现为台高信桃号。和病灶狗双侧志对称么为其饭特点弄。十.诊断逝及鉴俱别诊者断1.诊断德依据（1）临母床特雾点：兰儿童搬或青宿少年除期发泡病，弦起病尾可为愧急性慎、亚晋急性影和慢独性；厕有肝号病征音、椎见体外敲系病泻征、途角膜K-况F环、淹肾病啦征、千精神车症状公等。（2）既覆往史伍：主良要追茧查患宜者有善无肝尘、肾昆、脾沿、骨数、关爽节、束皮下款出血请或鼻梳出血康的病战史。（3）家缺族史劲：应安注意彼患者睡的同躁胞有磁无相打同病呢史或锅患肝狸炎、陪腹水物、黄沿疸、依脾大展、转扒氨酶岸高、蚕肾病杰等。（4）铜贡生化踏检查遇：低秘血清锐铜兰瞧蛋白唐或低艇血清颂铜氧军化酶究活性碌、低策血清蓝铜、窄高尿尘铜、静放射遮性铜贩在体稿内的瓜动力役学改少变、芝高肝销铜等服。其柏中，煮低血堡清铜扁兰蛋雀白和镇高肝充铜最薯有诊没断价趣值。临床巩上主妇要依疯据：①肝病食史、裹肝病窜征或回椎体吹外系嚷病征严；②血清CP显著洞降低王和（侧或）欺肝铜夕增高场；③角膜K-耀F环；④阳性彼家族觉史等验四条训进行食诊断栏。符颂合①②横③或①②蚊④可确牲诊WD；符合①③诉④极可醒能为药不典乌型的WD；符合②③年④极可艳能为住症状晕前WD；如符酷合4条中沃的2条很端可能鲁是WD。2.鉴别桌诊断本病姜须与辨震颤曲麻痹秆、舞稻蹈病衔、扭压转痉昨挛、递手足锄徐动尖症及舒肝性牢脑病忆等相亿鉴别巡寿。后惊者临姥床表还现可久与肝轨豆状利核变触性相延似，阶但发壳病年姑龄较诱晚，引伴原乐发肝汽病，港无家葵族史菊铜代圾谢障盖碍的呀相应答表现纺。十约一.治吸疗1.低铜冈高蛋无白饮压食。避免此食用幅含铜兆量高盈的食哨物如迅甲壳牙鱼类谢、坚思果类踏、巧敞克力建、瘦屯肉、蹄猪肝茅、羊构肉等赞。禁魂用黾里板、尺鳖甲露、珍害珠、茧牧蛎蠢、僵宣蚕、漏地龙骨等高朱铜药汁物。2.使用宾驱铜礼剂D-青霉岭胺。糖应长患期服炮用，参每日20～30赞mg显/k榴g，分3～4次于工饭前勿半小土时口茫服。浴用前庭先作证青霉透素过仿敏试址验，庸副作速用可暗有发锯热、瘦皮疹瓶、关部节疼斜痛、多白细液胞和蝇血小住板减紧少、镇蛋白葡尿、阴视神关经炎申等。江长期晕治疗谨也可避诱发同自身枝免疫巡寿性疾适病，压如免芹疫复犹合体雷肾炎绍、红粱斑狼贺疮等骗。应道合并氧服用Vi瓣tB客62申0m杀g，3/寸d。三乙患基四纤胺。0.耐2～0.额4g，3/参d，对青士霉胺窜有不植良反正应时针可改程服本哈药，坚长期糖应用皂可致盖铁缺狭乏。二巯夸基丙筛醇(B袖AL行)。2.嫌5～5m侦g/