激素治疗风湿性疾病的优化应用

关于激素治疗风湿性疾病的优化应用第1页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床应用史1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了可的松（Cortisone）1948年GCs开始用于临床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多第2页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1855年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市1935年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效1948年糖皮质激素抗炎免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展第3页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应

第4页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用

1.GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：

直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,

GRE）

间接：抑制NF-κB、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达

第5页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用

激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。

BrJPharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。

NatMed2002,8:473-9

第6页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。

MolecularCellBiology.2003;4:46-55

第7页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三细胞水平上的认识白细胞循环动力学的改变炎性细胞功能改变诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用新的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制第8页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持第9页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用第10页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作为抗炎药物下调促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上调抑制炎症因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ抑制炎症第11页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应……第12页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三自身免疫性疾病和炎性疾病均可

用糖皮质激素来控制疾病活动，常见的有：

系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病第13页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三使用广泛vs使用不当使用不当使用过度使用不足即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素带给患者对健康的损害规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题第14页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部第15页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素用法小量<7.5mg/日强的松/美卓乐<6mg/日维持治疗中量7.5mg－30mg/日强的松/美卓乐6mg-24mg/日症状较轻大量>30mg/日强的松/美卓乐>24mg/日疾病活动期冲击量>1000mg/日甲基强的松龙病情危重第16页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素用法晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害第17页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素用法用法疗效副作用小剂量每日一次++中剂量隔日+++中或大剂量（每日一次）++++分次给/日++++++静脉冲击++++++++

第18页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病妊娠期（尤在初期）重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。第19页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三常用糖皮质激素的比较第20页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的调节

GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。第21页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况撤药综合症肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂第22页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三23负反馈抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期每日给予20～30mg泼尼松，5～7天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复第23页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情况中小剂量糖皮质激素使用少于3周

＜10mg强的松（美卓乐8mg）长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能第24页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三视为被抑制的情况每日＞20mg强的松3周以上治疗中出现库欣综合征表现肾上腺轴被抑制的判断第25页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常第26页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。第27页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用

不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象第28页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三Paradigmshift第29页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三Paradigmshift第30页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三注意禁忌症合适的种类恰当的剂量适当的给药方法适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则第31页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的分子结构

分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C1=C2双键结构,C11羟基基团,C6甲基基团,C9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力第32页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素基本结构及变异

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化

具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用第33页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化－迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化－使其无需肝脏转化

减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3第34页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三甲强龙/美卓乐的作用特点亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用第35页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓乐®：血浆蛋白率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性－10mg以下减量“自由掌控”甲强龙/美卓乐与蛋白结合呈线性关系，稳定可靠第36页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性第37页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三美卓乐®具有更强的免疫抑制强度尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.6体外）11.ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987第38页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲合力1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710第39页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用针对不同疾病不同的病情采用不同剂量；病情平稳后应用维持量维持；因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；逐渐减药,防止反跳；强烈的应激反应-必要时加药；激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；低钠、高钾饮食,补蛋白质；VitD25,000U及补钙；防止感染；可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素第40页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素类药物应用常见问题讨论与应对第41页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三激素对胎儿的安全性问题泼尼松或泼尼松龙，每日10mg，安全胎盘：11－β－去氢酶，泼尼松（龙）被氧化成无活性的11－酮形式地塞米松不能被胎盘酶所氧化，可对胎儿造成影响，不宜使用第42页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三激素与骨质疏松的问题

GC可以导致骨盐丢失，导致骨质疏松和骨折，绝经后的妇女尤其如此但是在预防时却不太重视，只有很少一部分患者接受预防性治疗，或预防策略失当建议需要长期服用激素（大于6个月）者，在使用前测定腰椎或骨盆骨密度治疗过程中每6个月测定一次，对于采用预防性治疗者，每年测定一次就足够了第43页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三医源性肾上腺皮质功能不全

大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少

连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应，表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。

这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关第44页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三

从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天者，则需要先减药后撤药泼尼松30mg/d×2周者，可以每3-5日减少泼尼松5mg/d的剂量泼尼松50mg/d×8周者，则需要每10-14日减少泼尼松5mg/d的剂量地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利医源性肾上腺皮质功能不全

第45页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三诱发和加重溃疡消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关：由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药第46页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三无菌性骨坏死

接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处

骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成

骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感

由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查

如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗

有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死第47页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三对生殖功能的影响

糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复

妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量≯30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响第48页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三

激素类药物在妊娠最初3个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。正常人群发生率1/1000。妊娠12周以后上颚发育结束，之后用药是安全的

氢化可的松85%经胰岛失活为可的松，通过率10-15%，所以治疗孕妇疾患

地塞米松