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文档简介

小细胞肺癌耐药机制及治疗新靶点简介SCLC约占肺癌的15%,是一种化疗敏感实体肿瘤,表现早期广泛转移,化疗是SCLC治疗的主要手段,但在过去的20年,尽管化疗进展,其生存期没有显著的提高。LD中位生存期为12-20个月,生存期>5年患者不足6%-12%。ED中位生存期为7-12个月,生存期>2年患者不足5%,5年生存率仅为2%。原发或获得性耐药是限制化疗效果的主要原因。深入了解SCLC耐药及生物学特性对克服耐药及寻找新的治疗靶点有临床意义。耐药机制MDRATP-bindingcassettePgpMRP1,MRP2,MRP3

BCRP(breastcancerresistanceprotein)

RLIP76DNAexcisionrepairgene核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)CG-NER(globalgenomicNER):ERCC1TC-NER(trancription-coupledNER):BRCA1(breastcancersusceptibilitygene1)ECMAKT/mTORBCL-2/BCL-xlATP-bindingcassettetransporters目前为止,证实人类至少存在48种ABC(ATP-bindingcassette)transporters,分为7个亚家族。其中Pgp,MRP1,MRP2,MRP3,在SCLC体外试验研究较多,提示在多种SCLC耐药细胞中表达升高,主要机制是通过ATP依赖性药物输出泵增加肿瘤细胞药物外运,降低细胞内药物浓度,表现细胞耐药。BCRP(breastcancerresistanceprotein)近来研究发现与SCLC耐药相关。ImmunohistochemicalExpressionofMRP2andClinicalResistancetoPlatinum-basedChemotherapyinSmallCellLungCancer

n=61transbronchialbiopsy(TBB)specimensimmunohistochemicalanalysisP-gp,MRP1,MRP2,andp53

ANTICANCERRESEARCH27:4351-4358(2007)ChemotherapeuticregimentResponsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining.

Responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining(CAVorplatinum-basedchemotherapy).

Mu杆lt啦ip蝇lelo幕gi责st烧icre军gr捐es泪si照on打a营na笔ly等si效s照fo缸r犹ch皱em撞ot跑he质ra释py神r虎es末po碎ns府eFa法ct兄or摘Od抖ds垂r丧at宁io杨(庸95堡%物CI胀)In尤p巡寿la直ti窑nu粮m-派ba晋se揭d惑ch叼em黎ot欠he注ra学py雹t穿he盟e炮xp去re朴ss峰io饮n此of陪P敌-gpan涂d撑MR念P2猛c墙or耀re剥la强te缠d租wi定thch亭em码or惊es访is竖ta购nc习e.Th属is岂f旨in膨di搜ng堡s迁ug很ge优st详t撒ha丈t键th尘eim旨mu宋no悬hi乱st初oc促he饿mi线ca多lex都pr偷es件si斑on岁o冰f样MR傻P2茅m嫌ay陕b崭e骗a绵us孕ef匙ul讽p尖re奋di墙ct唐or援i疲n催th隆e忌cl静in蒸ic棉al谊r受es盏is泼ta仙nc有e洽toci麻sp受la志ti棍n.Ex兼pr医es谋si陶on罗o拒f堪br摊ea挨st首c牛an促ce斩r傻re椒si幻玉st家an赔ce鸟p孝ro涌te墨in盖i杨s改as朽so睁ci馅at乡丰ed汁w要it狱h俩a果po廊or霜c屯li疑ni柔ca敞l球ou及tc拆om中e香in焰p让at赠ie蜜nt换s抬wi办th聚s翅ma得ll掘-c俩el施l侦lu丽ng胆c贝an愤ce畏rn=鞠13携0tu毛mo廊r悼bi甜op湾sy天s艰pe简ci烈me伍nsim脉mu竿no桶hi粉st挠oc盗he滚mi伐ca那lan闷al倦ys扭isP-gp,突MR缎P1侦,踏MR龙P2协,己an雾d梳BC学RPLu饰ng爹C踏an豪ce生r.20记08咏N嫌ov萝2梁4.Ch暗em紫ot聋he源ra讨pe诊ut按ic灵r避eg味im洞en陪tAs疼so止ci煤at勿io忘n余be铺tw个ee御n欣ex题pr德es欣si矮on棕o暑f释AB夸C颂tr尿an绝sp辟or刚te像r杠an川d寨re虫sp及on正se冻t生o痒ch胳em认ot饮he迫ra萄py地a祸nd偿s秋ur镰vi非va撞l*p<令0.辜05窄.th赵e阀pr逝es绣en姨t蒙st草ud盒y拒in蝇di帆ca征te贞d绣th拔atim剂mu慌no迈hi逆st戒oc部he尺mi茶ca踪蝶lex突pr眯es驰si朵on盈o役f军BC凝RP畅i着s虎si酸gn意if秆ic森an仔tl邪y么as坦so抢ci胀at怕ed唇w撇it晌h陈re聪sp锻on宗se祖a纯nd流P丹FS西i桌n舒SC寸LC哄p皇at池ie趋nt皇s牧tr疯ea店te蛋d潮wi脆th厅p案la或ti田nu果m-协ba抵se再d圣ch证em赶ot钉he规ra近py泰.目前压已研耍究出渴多种BC膏RP抑制错剂.小结体外左研究屋中提抹示AT黑P-馋bi恢nd头in奖g刃ca稠ss嘉et专te辩t射ra些ns动po盾rt稠er雄s中Pg食p,MR片P1,MR燃P2,MR驻P3,BC拖RP与SC病LC耐药纽奉相关代,Pg姨p,骡MR伍P1类耐踢药包昏括多废种化炉疗药闲物do烦xo智ru争bi神ci冰n,vi办nc蓄ri纺st属in赔e,vi册nb仿la裳st拼in剑e,et踢op晨os村id腊e,捐pa葵cl航it腥ax将el.临床变试验罚结果劳示Pg日p,MR脉P2,BC往RP与耐丧药相任关.BC男RP表达提与化杀疗患扇者Re饭sp妄on赌se及PF博S显著疏提示旬作用重,目裳前研草制多值种BC待RP抑制述剂,情集中谨于体急外实刚验.Ph围as亮e返II试验迈结果华显示VX泽-7管10(Pg哭p及MR暑P1抑制旁剂)与Do道xo组ru吧bi得ci间n怨an堂dVi物nc覆ri惠st正in误e联合逆治疗瓦没有祖提高SC羡LC缓解傻率。Ca杏nc索er它.20毒07柄M暮ar峰1道;1塔09铁(5据):致92素4-枪32DN送A住ex师ci妥si糕on循r航ep木ai菜r哈ge个ne核酸饱外切偏修复诸家族鹅重要抖成员前,参逝与DN特A链切允割和危损伤安识别陆。体外耕试验绝集中碎于ER左CC坦1,拉R蝴RM誓1,To隐po奥II馒al温ph吓aEx钓ci颈si屯on扔r支ep姓ai折r哨cr哨os织s躲co岭mp别le胀me看nt策in锦g-蜂1尚an仿dto昨po械is截om疼er自as忧eII凤al云ph储age业ne扛e缸xp斯re鸡ss趟io霜n题in输s五ma犬ll伏-c菠el津l僵lu幕ng佳c虽an剂ce河r拌pa续ti繁en承ts恳t丛re报at厚ed季w护it姑h岁pl油at示in歪um互a透ndet铺op颜os轰id悉e:通a控re墨tr翠os筋pe赖ct则iv吊e对st段ud蜓y.n=遥85Tu便mo旁r狸bi乳op善sy弓s叶pe及ci稠me欣nsPC泼RER编CC开1,毯R津RM草1,旬a隙ndTo逃po绑II饲al抚ph映amR夫NA寄e纳xp穿re妥ss立io胃nJTh帮or拿acOn画co磁l.20咬08球J粮un田;3对(6角):隙58瓣3-动9.LD茫p匆at男ie似nt苗s页wi哥th吉l贯ow暂E奇RC喘C1央h买ad叉s韵ig生ni烦fi呈ca奶nt或ly渡l言on顷ge倒r隔su携rv翁iv惧al良(虾me牛di学an话s矮ur呈vi恒va才l高14汇.9报v穴er展su谨s另9.幻玉9,婆p慌=春0临.0触12假).RR糟M1受l佣ev款el生s剪sh绑ow繁ed蚕n嚷o风in典fl售ue翁nc墓e武on射o侮ut桨co葬me峡.At刃t筝he剧m乔ul训ti购va绵ri苏at聚e朱an怨al吩ys巷is屡,村ER股CC偏1仰wa代s渗co地nf嫂ir屡me渐dto算b咸e直an终i商nd覆ep页en兽de规nt期p宗ro铜gn杠os付ti跳c喝fa排ct撑or搏f圣or技s把ur迁vi幼va械l棚in拦L发D兔pa毒ti题en北ts艘.No拢s刃ig兔ni暖fi爷ca欺nt俘r拘ol旨e咐wa肢s慰fo撇un免d谁fo叶r筐ER还CC奴1,氧R框RM室1拨in翠E滨D葬pa毯ti讯en尿ts挑.Ex懒pr伪es哑si谅on端o挡f稠br咏ea销st脉c活an察ce锡r允re筹si哪st源an誓ce绝p缺ro谁te颤in尝i秆s齐as抚so欺ci陶at荣ed浊w庸it箩h牵a半po扑or吼c钩li蛛ni渡ca送l乏ou宜tc矮om歉e持in革p叫at直ie轨nt吨s仗wi惠th嗓s骑ma延ll穗-c萄el穴l秒lu脚ng读c找an障ce饮r*p<误0.胜05效.EC被MWe质h格av味e角sh遗ow笛n验th炊at园E威CM浑p栽ro旗te停in历s猴ca络n旺pr培ot缺ec拍t秀SC修LCce老ll付s傲fr时om赚c解he丙mo妥th辆er痕ap凡y-勾in龄du拐ce角d辟ap席op掏to澡si献s.Th雨e锄me清ch拼an杂is述m御un睡de泥rl对yi言ng彩t芹hi金s唤pr型oc墙es盏s苏se气em唉s铸to樱b蜜e杂th池at刑1分-i祥nt沟eg岛ri诉n-普me旺di神at宏ed娇a浩dh武es妖io要n暑of萄S振CL背C另ce草ll索s涛to辽E扶CM汽p耳ro层te舅in洲s摆pr遗om系ot擦es抗t斯yr巡寿os扩in富eph件os董ph丑or抬yl机at暴io劈燕n,球an猴d创th稳is威b兰lo丙ck训s罗ch馋em墓ot嗓he筋ra杰py究-i们nd缠uc势ed拥a模ct慈iv溉at险io开n来of摘t副heca祝sp炎as舍epa立th丑wa欲yTh牺is悟m沸ec销ha鸦ni晶sm慨i血s凤in舒de桑pe哥nd职en婆t凳of谦c边he击mo绣th躲er练ap利y-姜in婆du舞ce积d野in润hi伍bi葡ti喊on速o泪fto筹po侵is乱om脂er浑as莫eII挡.Th令e辛EC堡M-副me炼di灾at趁ed仆p墓ro枪te穗ct期iv锡e外ef定fe葵ct纪c且ou洲ld同b趋e笑bl盖oc弃ke骗d杠byei津th强er即afu般nc村ti逆on子-b俘lo典ck逼in除g土an衰ti装bo易dy拆t境o钻1in盛te育gr皮inor篮b裁y倦a所ty同ro劳si仆neki铜na砖sein挪hi虑bi庭to旋r.目前配尚无挎此方冷面临权床实稀验.BC发L-嫂2BC性L-赏2属于吊抗凋夕亡蛋番白,笑在大辉多SC借LC及组咐织标葱本中旧过表饶达。SC明LC中BC异L-薄2表达鄙增加瓶可增慨强抗前凋亡朝作用彼,促详进肿换瘤进络展,颤增加倚化疗幻玉或放脂疗抵劲抗。BC搜L-疮2上调素可抑袜制由ci炭sp眯la旱ti诱n,do俱xo老ru誉bi录ci遍n,et走op魔os篇id酒e诱导勺凋亡窝。In沫tJ归Ca旧nc赴er品2被00豆2;叫97鸭:5串84损–9厦2.细胞袖试验女提示BC雕L-伴2反义锈寡核盒苷酸穴可减另少SC请LC活性胜,与像化疗目结合壳可产恼生协踏同作慌用。Ph妙as号e旅I试验扔应用BC残L-策2反义趣寡核室苷酸赠与ca旱rb轰op集la寨ti孕nan庸det盆op访os企id破e联合寺缓解爆率有乖一定杯提高谜。JCl炸inOn描co派l20舅04棋;2震2:辨11离10啦–7火.分子剂细胞师生物苹学异骆常目前SC夏LC发病姐的确仗切机鸟制仍沾不清摊楚。已了言解SC接LC中某赶些重判要的度基因获及分傻子改催变。自分傲泌生践长环出路建舞立原癌司基因递激活抑癌顾基因热缺失炭或失炼活Mo壳le哲cu蚁la题r江ab宾no紫rm誉al爆it羞yRT痕Kc-萝Ki徒t倦ov包er赌-e堪xp搅re星ss姜io逼nc-沙Ki狮t铲mu百ta陵ti啦onVE筝GF棍o磁ve兔r-愿ex兴pr屡es呢si费onEG封FR挺m额ut溉at胆io范nEr示bB借-2迅o局ve彩r-闭ex册pr艘es永si水onin贪e粉xt揪en谜si贡ve佩s鲁ta欺ge恒S落CL则Cc-歌Me员t暗mu悉ta昏ti镰on图a杨nd冈/o乎rov概er倾-e芹xp缩慧re流ss杏io菜nFG稠FR弯o桌ve啄r-猾ex糊pr妥es旧si碎onPr醒es灾en未ce枣o驶fau鹊to蜓cr技in率egr竟ow垮th滩l醒oo茄psIG射F-垄I/杠IG脸F-舌IRSC棉F/低c-含Ki薪tVE胆GF崖/V悼EG铅FRHG惹F/舒c-昆Me凭tPI臭3K独-A懂kt唱-m劫TO破R顾pa墓th童wa耍yCo它ns贿ti倍tu庙ti带ve楼ly串a凑ct僵iv院at村ed颈P饺I3飘KCo剧ns偏ti忍tu槐ti谊ve剖ly纺a盏ct肌iv弃at搜edAk恭tPI琴3K搭o芒ve皮r-皱ex洲pr蓄es律si塞onPT梳EN新m糠ut铁at貌io烫nS6处K1拌/S堂6K瓦2带ov根er厕-e交xp原re框ss汉io特nBc挽l-咽2Bc泛l-汁2凑ov刺er盐-e学xp蛮re词ss嘱io裳nRa戏sac拖ti集va兼ti汗onDo刃wn列-r兵eg缴ul挨at介io捉n揉ofRa诉sG症APRa断sov讨er胀-e探xp圾re录ss施io灿nMy删cMy栋cov覆er惭-e概xp歉re狱ss韵io杯nIG摩F-烟IR小细障胞肺创癌细荒胞系升中IG蔽F/淹IG示F-图IR高表紧达提赏示其解形成喉自分薯泌环叮路促券进SC起LC生长赠。IG损F/姥IG复F-壳IR通过PI湖3K熔-A懂KT途径季刺激SC纱LC生长疤,可拨增加月化疗电诱导绵凋亡横的抵寻抗作钟用。NV颈P-趴AD酿W7光42与IG巾F-棋IR结合粗防止稀其磷呀酸化衫,有托抗肿使瘤活裳性。目前替主要引为体妈外试解验,NV寄P-看AD烫W7壤42可提涛高多块种细鸡胞系兰对VP壶-1指6+卡铂馅的化霉疗敏指感性肚,最耻佳化健疗敏右感性芳为与IG再F-竟IR及c-贤Ki涌t抑制栗剂联秒合应喂用。C-们Ki物tC-撕ki兽t属于PD摘GF敬/c击-k傻it受体催酪氨陵酸激深酶家拢族,两与SC炉F结合长激活JA纺K-皂ST欢AT增,P看I3币K及MA拣P激酶简通路历促进初细胞罗生长掌与分抖化。ST铅I-标57版1(Im田at疲in华ib)CompoundTrialtypeStudyarmandtreatmentregimeSurvivalSTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial19Patients:Arm1withpreviouslyuntreatedED-SCLC;Arm2treatedLD/ED-SCLCinsensitiverelapse.600mgdailydose.Responseassessmentafter3and6weeks.29%oftheSCLCpatientswerepositiveforc-KitexpressionNoanti-tumouractivitySTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial12PatientswithED-SCLCinsensitiverelapse,92%positiveforc-Kit.400mgtwicedailyNoanti-tumouractivitySTI-571(Imatinibmesylate)PhaseIIclinicaltrial29Patients:ArmAwithdiseaseprogression<3months;ArmBwithdiseaseprogression>3monthsafterprevioustreatment.Fourhundredmilligramsdailydosewithacyclelengthof28daysNoanti-tumouractivity8%小细稠胞肺校癌中狮发现C-股ki西t外显辟子9和11点突枝变,旅其他却未发形现C-瞎ki馒t编码此序列捏任何名突变析。单药领格列号卫体疾内无攀抗肿欣瘤活惊性,招针对描多个鸣信号牢途径兔多靶敬点抑芒制可意能比逆单药旧治疗SC然LC更有倾潜在巾意义所。动物秘模型鹅显示纤格列段卫与蠢化疗和联合足促进残肿瘤捷生长舅抑制维及凋等亡。FG街FR成纤畏维细升胞生郊长因替子与FG抽FR结合岗激RA俱S/都ME晃K/E引rk狮1,晶2和P名I3低K/恩Ak茎t信号际通路路。成脊纤维戒细胞艺生长钢因子逢在肿古瘤细陪胞中曲广泛坝表达,是肿有瘤细善胞的炸有丝趴分裂孟原,同时躁细胞盲外成董纤维胶细胞鞭生长严因子搏在生陆理浓简度时喊可引看起肿卡瘤对吴放化劳疗的影抵抗帮。但目阳前为苏止,临床杏前研说究还幻玉未完合成。EG恶FREG脂FR属于Er搭bB受体牌酪氨两酸激拘酶家示族,EG克FR促进芝细胞衬增殖沙、分怨化、让迁移趁、存炭活、外黏附卸和血尘管生泡成。吉非酿替尼想为小带分子EG可FR酪氨府酸激挨酶抑锣制剂樱。吉伶非替塑尼治江疗SC交LC的Ⅱ期临茫床试毅验。啊入组19例,斤18例曾惨接受每过治瓣疗,仅2例患耻者观泳察到疾小于90飞d的病搞情稳粗定结州果,其他医患者缩慧没有锣观察财到明碰显的弟疗效,研究赶者认恶为可采能是波因为EG签FR在SC锤LC中表态达水及平较的低的改原因雾。20偏06年报补道了1例SC尼LC患者难服用姻吉非脱替尼3周后拴评效逼为部塔分缓箭解研健究发本现,该患网者的辉肿瘤遥组织控中存敲在EG纲FR的编两码区称域第15位碱石基对腐缺失死。VE择GF锹RVE夸GF信号晴通路尝使内部皮细钱胞的煮增生廊、迁

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