细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展

T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展张巧花教授山西医学科学院山西大医院淋巴瘤科认识T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度异质性，病理分型复杂3）在我国发病率高于欧美国家5）无特异的基因Marker和蛋白标记除Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差4）病因、发病机制不清2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性T-NHL占我国淋巴瘤的34%，欧美国家的15%TcellPTCLALCL病理分型发病率ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析--《癌症进展》2006年05期

1.流行病因及发病率

2.

T-NHL基础研究未取得突破进展。

发病机制不清，是一个谜

人类T细胞淋巴瘤病毒（HTLV）

是1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致人类T细胞白血病/淋巴瘤的RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。

EB病毒（EBV）鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关，约

80%-100%患者EBV阳性。

3.病毒与T细胞淋巴瘤T细胞淋巴瘤遗传学改变亚型遗传学改变

血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；间变大细胞淋巴瘤(ALCL)2q23异常，包括t(2；5)(p23;q35)，t(1;2)(q25；p23)，t(2；3)(p23；q35)自然杀伤／T细胞淋巴瘤(NK／T)6号、1号染色体异常del(6)(q21；q25)或i(6)(pT细胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多个染色体断裂(>6)lp22、2q、3q、14q32预后较差获得性7q预后好肠病型T细胞淋巴瘤

(ETCL)+9q外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、T细胞淋巴瘤基础研究进展ALK嵌合蛋白的产生机制：位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变，产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体上的核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。位于3号染色体的TFG,占2%-5%。其T细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型。

最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL-NOS的有用标志。从病理亚型认识T细胞淋巴瘤没有临床治疗知识的，不是个好的病理大夫。没有病理知识的，不是个好的医师。2008年WHO淋巴瘤新分类T细胞部分T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）－儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）－种痘水疱病样淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈卸样霉怜菌病12、赛穷塞里罪综合胖征13、原翼发皮她肤间捎变性随大细脱胞淋伍巴瘤14、原供发皮瓦肤侵蔑袭性碌嗜表洒皮CD逢8阳性台细胞剩毒性T淋巴债瘤15、原杠发皮菜肤ga纪mm妹a/潮de瘦lt庙aT细胞她淋巴幕瘤16、原到发皮妹肤小/中CD辰4阳性T细胞醒淋巴议瘤17、外周T细胞虏淋巴坡瘤，喂非特度殊类阅型18、血捷管免逮疫母付细胞T细胞刚淋巴欣瘤19、AL驴K阳性按间变塘性大付细胞昨淋巴尝瘤20、AL部K阴性顷间变砖性大始细胞秃淋巴倘瘤图1末1况31炕4例诊接断明期确T细胞廊及自厉然杀谊伤/T细胞奏淋巴旧瘤研费究病点例的吨构成骑图。J衣Cl嫩in枣O六nc余ol兽2迎6:抖41蔬24石-4抽13端0.性(错C)光2国00钟8殃by颠A茧me装ri钉ca近n抹So素ci再et霉y软of额C诵li兄ni出ca溜l浪On秀co页lo抚gy1.T细膜胞淋裕巴瘤村有无录标准例的一觉线治常疗方缴案2.是否贞有比剖CH偏OP堆方案港疗效堤更好碌的方贞案3.如何惕评价陡造血之干细拉胞移策植在粥外周来T细颈胞淋叼巴瘤弹的作谦用地坡位4.一线展治疗她的方昆案是筒否需摇根据蚊病理梁亚型主选择?二、铲如何贱提高T细胞晴淋巴问瘤的绣治疗沃效果正？关注由热点德国铲30舰0例召PT晃CL慕患者园随机者分4危组：CH怜OP携-1射4,夸CH累OP在-2象1,拆CH尽OE啄P-捧14梯,C释HO巩EP驶-2观1在C废HO防P基富础上盗缩短碌周期端或加裹强化眯疗O坟S和弟EF对S均状无明赢显改业善。美国龙MD城A轿nd洒er槐so仆n癌备症中肥心的奴研究略表明：Hy强pe损r-本CA铲VD吵,M废-B逮AC李OS鲜,A暑SH淋OP幅,M伯IN台E,CR赢率与骑CH赶OP钩无显逮著差拴异，宅也无功显著姿生存赢受益滋。LN跪H9此8T悲8实冒验表倚明：老年带患者事以铂君类为滔主的方适案不幸优于靠蒽环损类为咏主的霜方案结论核：PT筐CL伸仍无焦标准依一线准治疗租方案尚无比C歇HO足P方柴案疗浩效更破好的航方案CH曲OP方案书治疗PT侄CL扮3年总哀生存芽率占53潜.9本%造血库干细窗胞移运植：1.自体筋造血枯干细机胞移山植（AS聋CT）GE同L-干TA舒MO移3欢7例PT奋CL泪C气R1达,科5年OS要8废0%，PF扛S率79箭%GE五LC怎AB离1似7例PT坡CL脑4年OS鸭3辈9%，PF坝S根30驶%LN炊H-贤93斜AS仔CT与AC纹VB贼P比较短，疗孙效相团当无论烘是回笼顾性盒还是统前瞻抄性研庙究，元初茶次获刻得PR老/C封R后即笑进行铁自体疫造血略干细另胞移逢植，鲜其3年生支存率啊均高芒于化锦疗，双在48狭%-吸73史%之间蝴。2.异基包因造牌血干占细胞蓝移植作为骨髓护受侵贩、或寸自体务干细考胞移雁植失捉败的阶患者奶，复发/难治拣性PT遗CL的治里疗可隔能有泰效：Co宣rr笑di盯nl栏I匆I期临废床试委验斯复发/难治金性PT渐CL3年OS荐8算1%，PF占S独64窑%造血呆干细欺胞移所植治班疗T-干NH厅L的作彻用尚僻需探窑索1.外周T细胞吵淋巴超瘤-非特某指型班（PT稠CL比-u）起源针：成寸熟T卖淋巴环细胞再，不错表达耗脱氧寺核苷模酰转购移酶尘（T敢dT您)多数矩为CD朗4+状CD插8-包表型，表演达不揉同的叠TH荣1/握TH奥2的锦表面概趋化助因子员受体可能冬会存授在生住物学岂异质杠性。流行档病学明显耕地域将特征司：亚畅洲高贤发，陡欧美饼低病因盏：限不详淡，部遥分与寺HT参LV秆-1站和E粮BV孩感染疗有关是最常峰见的T-雹NH该L。国掩内约糠占50框%-寺60字%。不同渣亚型慎需不资同个闪体化泽治疗蜻方案NC太CN指南肉一线且治疗(己非皮杀肤型素PT素CL拖的原莲则)首选境临床虏试验守，AL壁K－；匹外周T非特没指型CH侵OP昏14CH卫OP毕21CH好OP俘+I竭CECH边OP盖+I颂VEHy剑pe信rC梁AV细D一线堡巩固坟治疗书：大爽剂量每化疗+造血您干细反胞移未植NC群CN指南衡二线言治疗对于搅耐受乒大剂绸量化酷疗的抛患者选临已床实筛验，鸽其次掌为DH绩AP拾、ES就HA外P、禾GD柳P方童案、蜘Ge盲mO宿x方截案、辛IC略E方乖案、渗mi它ni科-B刷EA紧M方掀案、甘MI定NE圆方案趋，组蛋害白去寸乙酰莫化酶孟抑制寸剂。不能级耐受损大剂例量化名疗的纽奉患者鹊首先树考虑谨参加谷临床消试验夕，其双次使颠用新倡药:难治T细胞封淋巴众瘤治公疗：1)远.核园苷类尾抗肿鹿瘤药吉西娃他滨：一故种脱漂氧胞醉苷类垮似物。方案刺O矩RR贞(%研)判CR穗(劫%)烘1免年O并S率窗T驼TP1.府吉西饼他滨含单药旦复报发秤60谊~6硬92.昌吉西酒他滨夜（1怨g/笋m2胃，d麦1、环8、赢15威）+顺忆铂+壮甲基拿泼尼的松定GE碌M-镇P方言案亩难治生/复恐发猛69竖19纷6食8银1榨23鲜天3.貌吉西花他滨顺7伐0+长辆春瑞切滨联版合粒惹G-殊CS瞎F4.鸦吉西粮他滨添联合喘CH猎OP捕E方介案刚7启7（C预HO农P-冒EG裕）2)眨.单克副隆抗蛾体单抗CR舟(脉%)僻2年FF木S(赌%)阿仑吓单抗央（CD芳52单抗膨）30航m除g，IH寺,d吸1窄24例PT摘CL71堪48联合CH回OP方案尚*Za扩no游li读mu剂ma樱b(业TH罪-C爱D4抗原)体2听1例复菌发PT年CL泽2站/蒙21Ⅱ期临奔床试旱验OR腊R舅33仍%抗CD贡25单抗究（钇90标记州）I/仇II期OR垄R废56报%抗CD靠30抗体劝嵌合蜜假单约胞菌香外毒菊素II期OR定R结33从%*但感悠染并伞发症幻玉发生帽率较遵高，3)舒.新型选抗叶馅酸药Pr手al抬at丹re虚xa酷te10政9例10例CR着,冰18例PR，OR汤R2鉴7%20增10永-7扮-3宽0放射垂免疫壳治疗分子泛靶向倾治疗:-丛Bo跳rt废ez票om迹ib的更沟好应扩用-惯mT拢or-殃VE说GF嘉?-鞭Fl习av窄op村ir岩id忧ol撕?目标:个体户化治血疗!MC卖L治疗定展望5)重组冶嵌合泰性免嘴疫毒手素(免疫鲜毒素/免疫同偶联绵物)De刊ni躺le规uk纤in匠d贪if锦ti叉to狠x(O心NT朗AK苦)——白介音素-2受体桨融合佳蛋白，一项Ⅱ期临昏床试杠验中驰，27例复魔发/难治PT轰CL患者际，OR天R猜48障%、CR率22家%和SD率29希%6)组蛋拖白乙桥酰基皆转移振酶抑处制剂嗽：De申ps震ip求ep极et摘id侨e传II期OR羡R2宵6%SA脏HA7）放旱射免炒疫治告疗药物靶点病例数临床研究核苷类似物吉西他滨非特异性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择性的毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受体14Ⅱ期ORR50%组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19Ⅱ期ORR26%单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标记CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿仑单抗＋氟达拉滨＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性单抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化的抗CD30)CD30-正在进行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研究Sa木va牵ge四K拖J.灾H挡em赏at席ol粘og反y鞭(A愿m伞So萌c脊He克ma稠to榆l摘Ed狡uc即P年ro歌gr计am限).用2氏00寇5;忍:2盯67恼-7愧72.结外NK料/T细胞窃淋巴滑瘤，鼻召和鼻红型流行呈病学惊：多日流行勉于亚冬洲和掉中南计美洲哨，西鸦方少雀见形态况学：糕血管雾中心斩性浸祥润，顿血管图破坏布和坏谷死病因程：与EB安V感染爸有关患病耽年龄购和性级别：游男多园于女血，中粒位43岁鼻燥：原谎发于行鼻腔鼻型县：原建发于捡鼻以家外的殃淋巴章结外胜部位族，皮桌肤、软组窑织、蜡胃肠拴等分子涨遗传绿学改末变表达违抗原喇：表达CD烘56械+同时役，又弃表达留某些T细胞抗绣原CD崇45盐RO、CD壤2,但不秀表达壳膜表面CD霸3、CD相4、CD排5、CD演20。TC病R基因瘦重排蛙：γδ朴-基因海重排疤最常打见P5球3过度提表达得，大筐多数安患者毕表达EB冈V潜伏周膜蛋辫白6号、1号染掌色体拍异常胜，de脾l(霞6)例(q寒21；q2挪5)或i(贸6)工(p鼻型NK刘/T细胞枝淋巴持瘤临床成表现位：通朱常结隙外病致变和阴局限栋性Ⅰ/烘Ⅱ期好发慕于鼻住腔和厨鼻窦炎，很炼少累渣及眼筑眶/眼结外死病变戚：皮蔬肤、桥软组尼织、深胃肠策道、仰睾丸疤、粪肾、线上呼声吸道病理判特征很：血穷管破半坏性转增殖艳、侵影袭性袜的临兆床过举程治疗阳：对披化疗晌抗拒艺，疗允效差预后拳较差流：5y蹦-O何S吸2妖0%体-3帽0%早期躲结外浙NK纹/T逆细胞胞淋巴尾瘤采摸用放疗赔为主，有效凤率>锐80桶%，拥复发野率>剧50斑%采用拥联合盘化疗的综惭合治型疗模脂式NC丸CN指南鸟建议誓：1.粒I期没路有危饮险因挂素的仓，单原用放应疗54蒸GY她,或用煮含L-雷AS促P的化墨疗联盐合放次疗50苏GY埋.2.伴有芳任何曲危险灾因素蛋及II期的味患者宇建议额参加切临床萄研究徒或用己含L-粒AS搜P的化钉疗联译合放史疗50调GY淋.1.辉I成-I唉I期喉NK仰/T湖细胞蒜淋巴过瘤的演治疗NK额/T拣细胞雀淋巴思瘤预奖后因态素年龄刺60垂yEC催OG稍P还S评腊分2B症愈状LD叛H升监高区域寇淋巴址结侵栏犯LT蓄I（炒局部掩肿瘤艺浸润庙）组织散学K衬i-秒67笼表达退高EB里V-鲁DN活A掉6.码1*胸107淋巴抗细胞命绝对听值低黄慧榴强教蜻授等邻研究哀提示侧：鼻碑腔N堪K/谨T细牵胞淋到巴瘤闷患者炎表现喝有反能复鼻放腔粘哑膜组投织坏爷死、领恶臭泥，其保发生拌原因药可能仍是淋吵巴瘤脊细胞灯释放IL鹿-6堆、I侵L-境10等炎尤症释邀放因影子，元并且宪在其胸发生症过程脉中发奏挥作波用。2.槐I铜II购-I挽V期峰NK浓/T挤细胞偷淋巴则瘤治凤疗采用化疗盐为主，蒽红环类贞药物薪化疗租效果肠不佳堤，含头L-辉as鄙p方能案化逐疗越简来越业受到斗重视答。2.II依I/伐IV抗期、疤复发谎难治专NK偷/T沾细胞静淋巴乎瘤的堡治疗方案单位作者病例疗效（%）（CRORR3yOS5yOS）含L-ASP等药物联合化疗Yong等45例复发难治NK/T细胞淋巴瘤568267国外15例复发难治NK/T细胞淋巴瘤4787EPOCH中山大学肿瘤医院34例初治NK/T细胞淋巴瘤45.560.646SMILE日本复发难治NK/T细胞淋巴瘤5067中山大学肿瘤医院10例NK/T细胞淋巴瘤严重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能损害，患者难以耐受，故疗效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法国Jaccard等19例复发难治NK/T细胞淋巴瘤61（不良反应比SMILE低）NC宗CN指南镜建议院：II帆I-滤IV期鼻NK炕/T细胞府淋巴扇瘤，参加呀临床饼研究鸡或使凯用含L-满AS萍P的化丽疗加得放疗50耍GY考,并建筹议干饱细胞妥移植迷作为风高危销患者家及复桶发难侧治患韵者的派巩固型治疗蔽。作用杏机制骨：L-约AS跑P为取狠自大浊肠杆疼菌的泻酶制保剂类想抗肿积瘤药物,是一茶个独茄特的娘抗肿祸瘤药亮物，更通过窑水解插血清中肿乒瘤细耽胞的橡必需芝氨基吊酸-门冬煎酰胺毯，导摆致肿瘤喉细胞DN耻A及蛋损白质颂合成妻受阻衔，故L-最AS育P不受敲耐药遮蛋白P-片gp的影初响。对于颂不能膏自身合成象门冬效酰胺专的肿辜瘤细核胞具企有独延特的挑选择盗性。L-货AS鲜P亦可寻通过搜干扰腥细胞DN独A、RN型A合成而起旋抗肿湖瘤作狡用辞。副作己用：1.可引陡起过闹敏反背应。2.可引矛起发膏热现港象。3.可发贼生胰快腺炎或。化输疗前外以及焰化疗吉中低博脂饮雷食。4.血浆纽奉蛋白刷低下该，凝然血障顿碍、箱局部歼出血巾。血英脂质过高辛或过抹低，柏氮质化血症谎和肝邀、肾苍功能无严重罢损害者忌续用。5.有人转报告中有的碗病人恰有心讲血管淡系统缘瑞症状粘。3.血管彻免疫循母细斜胞淋磁巴瘤谦（AI鸣TL）流行艳病学策：占愿所有嚷NH亲L的制4%略-6演%患者唱年龄身：中括位6份4岁临床比表现发热暑、皮纱疹、型全身鸭淋巴指结肿搁大和毯多克头隆高坐γ球敬蛋白鼠血症咸为本坚病“四大迹特点”，胸腹脚水、自遇身免分疫性溶血旨性贫握血等临床蛙分期必：多骆为Ⅲ雀/Ⅳ亦期病薯变AI侮TL分子晃遗传圈学改貌变表达饰成熟宫T细稍胞抗劫原：怨CD鸣2+咏、C北D3衡+、干CD尸4+乳、C陆D5俭+。最具尘特征是表呈达滤座泡树槽突细戒胞（送FD区C）善标志萌：C桶D2到1+锅、C泼D2付3+虫或C防D3骨5+90退%A婶IT政L肿剪瘤T砍细胞CD些10异常旺表达嚷、染色光体异屡常：掠3号容、5壳号和能X染孝色体孩三体技性异掀常最供常见与预部后关罩系：TC锐Rβ帅链基续因和蓄Ig律基因立重排艺预后据较差复杂祥的染套色体胳组型侵与生蛮存降征低有判关受累颈的淋邻巴结读均可侵检测叙到E警BV质基因号组AI告TL治疗治疗屑：含肾蒽环赠类的俊联合僚化疗唇，C旁HO睡P方接案疗效叛和预飘后：单CR圆50委%-她70阀%，副5年舍OS看10此%-每30案%，临MS万T3裂年复发料患者烧对免青疫抑锤制剂劝有效逗：低剂胳量M场TX柳/强泄的松监、环晨孢霉齿素、另嘌呤剑类似丈物等4.T淋女巴母叛细胞搬淋巴虾瘤（砍T矮-L未BL沸）流行览病学窝：L蔑BL探占所哈有N对HL扬的2引%，卷其中零T-袍LB佣L占敬80内%患者衔年龄猴：中升位3童0岁临床船表现LB杀L发形病率摘儿童化高于门成人绿，男舱性高扣于女嫌性T-太LB凯L发佛病比闪B-腐LB筒L更发年轻宽，纵漫隔肿纹块和哄骨髓渡累及份更多恼见，驳高发旬年龄苍为1推0-令20锦多岁楚，临缘瑞床表谅现往趣往是闯前纵梅隔大疮肿块已，胸液腔积针液，煮上腔哗静脉伪压迫殊综合晒征，逮气管畜阻塞煮，心写包积类液，异颈部故、锁谨骨上咳及腋昌下淋累巴结巴累及惩等T-条LB嗓L分子晃遗传眠学改瞧变表达破抗原输：肿脚瘤细县胞表芦达T型dT吸。C筝D7绪和胞联浆C钉D3春常常孕阳性暮，C服D3异阳性怒诊断蚊T-油LB坐L可胸信度尼较高地。C引D1偷a、肿CD柔2、抚CD图4、幕CD亲5、恳CD爷8可络有不据同表区达。T-瓣LB规L的介TC赚Rγ或β链择基因养重组纸可在枝相当洗多病颂例中羞发生竿，但喇亦可狸缺乏献。T-奖LB绘L治半疗传统飞治疗纲侵袭网性N柜HL男的方腿案效蜻果差软，推月荐采扭用A澡LL特的方驴案：荣BM堪F-处90凶、H洪yp枝er顷-C牛VA份D。儿童旅LB捆L预摇后较钻好，颜采用花更高木剂量方的M馒TX涉。预防卖