肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。

化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%，为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷(>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%，为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％，为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10％．为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系，将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和(或)呕吐；延迟性CINV是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心和(或)呕吐；预期性ClNV是指发生于化疗前或化疗给药同时，系条件反射所致．常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据预防和治疗CINV的疗效，临床目前有：较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。1.较高治疗指数药物

1．1地塞米松

糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数，是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。

地塞米松给药方便．许多临床研究证实．地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。

1．25-HT3受体阻断剂

目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有：昂丹司琼新型高选择性5-HT。受体阻断剂，对5-HT3受体的选择性好、亲和力高。帕洛诺司琼对表达5-HT。受体的293EI细胞和NGl08细胞的亲和力分别是盐酸格拉司琼的9．5倍和23．2倍；临床研究表明，单次静脉注射帕洛诺司琼预防急性ClNV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼；同时由于其血浆消除半衰期长达40小时，较同类药物长(格拉司琼8．9小时。多拉司琼7．5小时，托烷司琼7．3小时，昂丹司琼4小时)，控制延迟性CINV的疗效显著。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对5-HT3受体阻断剂的推荐剂量见表2。

用fCINV的指l柯推荐剂量‘随机研究方案为一日2次．每次8mg”部分首选1mg剂量：在中度致吐的小型随机研究和高度致吐的2期临床研究中目前5-HT3受体阻断剂对延迟性CINV的疗效尚存在争议。所以在所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性CINV。不推荐5-HT3受体阻断剂和地塞米松二药联用。

对于接受中致吐风险药化疗(不包括蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗)的患者，推荐单用地塞米松或5-HT3受体阻断剂。总的来看，5-HT。受体阻断剂的耐受性良好，而且最关键的一点是这类药物没有椎体外系反应。常见不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。

1．3NK-l受体拈抗剂

阿瑞吡坦(aprepitanl)及福沙吡坦(fosapitant)是目前上市用于止吐的NK．1受体拮抗剂。阿瑞吡坦2003年在美国上市。2008年1月美国上市阿瑞吡坦的前体药物静脉用福沙吡坦二甲葡胺注射液。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐．而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。

多项临床研究证明m，包含阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物(尤其以顺铂为主的化疗药物)导致的急性和迟发性CINV时疗效更佳，而且不加重不良反应。阿瑞吡坦还是细胞色素P450(CYP)3A4的中度抑制剂。理论上由于某些止吐药(如糖皮质激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西他赛)为CYP3A4的底物，当其与阿瑞吡坦联用时代谢会受到影响。因此，当联用糖皮质激素和阿瑞吡坦时前者的剂量应减低。但这并不适用于接受含糖皮质激素化疗方案者。目前临床上也未见标准用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。新指南建议，目前只按已确定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。

对急性CINV的预防，接受高致吐风险药物化疗者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者推荐5-HT3受体阻断剂、地塞米松和阿瑞吡坦(一次125mg)联用。对所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦(一次80mg×2日)二联药物预防迟发性CINV，不再推荐5-HT。受体阻断剂和地塞米松二药联合。对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者，推荐应用阿瑞吡坦单药治疗。

目前还有一些新的NK．1受体拮抗剂正在进行临床前或临床研究，如Vofopitanl(GR-205171)、CJ．11974、CP-122721等。其疗效还有待进一步证实。

上述3类药物对高、中度CINV的治疗中，联合或组合应用、不良反应极少，应用安全。MASCC最新的CINV预防治疗指南推荐的防治CINV方案见表3。

没有使用过阿瑞吡坦预防急性CINV的患者可以口服地塞米松。不能使用糖皮质激素时可以选择5-HT3受体阻断剂。特别说明的是。接受多天顺铂方案的患者对急性CINV应使用5-HT。受体阻断剂合并地塞米松，延迟性CINV使用地塞米松，考虑帕洛诺司琼(1，3，5天静脉注射0．25mg)。

2.较低治疗指数药物与辅助药物

甲氧氯普胺(metocIopramide)、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯类药物为较低治疗指数药物。对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选。它们仅用于无法面受5-HT。受体阻断剂、NK-1受体陲断剂和地塞米松的患者，