胃食管反流病的特征与治疗

胃食管反流病一、引言为了对胃食管反流(GERD的临床证据进行综合评估和对诊断、治疗中的争议作出应答，八位对GERD和GERD相关疾病治疗和调查很有研究的临床胃肠病专家被召集在一起组成专门小组。这一小组的产生反映了增长中的认识，即专家有责任将最新的相关准确指南传输给同行。专家小组认明了下列最迫切需要教案的领域：●在GERD处理中非处方药治疗起什么作用？●Barrett食管病人发生腺癌的危险性有多大？●胃底折叠术对术后对进一步内科治疗需求有何影响？是否影响食管腺癌发生的危险性？●GERD病人何时需要进行转诊、内镜检查或手术？●GERD内镜治疗有效的证据是什么？●不同质子泵抑制剂的疗效是否存在重要的临床差异？●GERD与食管外肺部症状有什么关系？该专门小组遵从和评估了现有证据，取得了可被同行和公众共享的推荐共识。二、胃食管反流病的特征GERDD断是D的些D些但D病。(一)病理生理学有短暂烧(如餐后)的个体与GERD病人间的病理生理学基础差异尚不清楚反流的发生可由于下食管括约(LES短暂松弛LES压力降低而致自发性反流或腹压的增加。健康个体平均LES压力稍高于GERD病人但仅根据LES压力不足以预测GER反流物清除(食管蠕)和酸抵(唾液pH、食管上皮、碳酸氢盐分)是重要因素，胃液特性和产生的胃液量也被认为在GERD的发病机制中起作用。与反流有关的外源性因素包括饮食、吸烟和某些药物GERD的并发症有多种包括糜烂性食管炎食管狭窄食管溃疡Barrett食管(食管肠化)、肺吸入和食管腺癌。(二)疾病的负担GERD可发生于所有年龄的人虽然中老年人最常就医一些并发症的发生率因性别、种族不同而有差异。例如与女人相比，男人食管炎的发病率高1倍，Barrett食管高10倍以上。与非白种人相比，白种人Barrett食管和食管癌的发病率高数倍。GERD的流行病学评估用烧心作为测量标志1976年在美国健康成人进行的横断性调查显示，7%的个体每天有烧心，14%每周有烧心，15%每月有烧心。孕妇的烧心率最高。GERD和/为%查一用2。0查0有1，%。(三)生活质量GERD对健康相关生活质(HR-QOL有显著的负面影响GERD工有3康，的L。项3有6月D，D两后HL得。(四)断是GD状(酸)可中D、如型,出D。流(表)除,管4态H到H≤4此H与系,。另一确立症状与反流关系的方法是Bernstein实验。成0N后4-5而。内现D脆于D数D。S断D到%的D压<0)态H。(五)GERD的治疗治疗目的是解除、预防症状和并发症。治疗包括内科、外科和内镜治疗，具体措施有调整生活方式、提高胃p、增加食管清除、减少胃内容物、增加胃排空和在一些病人中增加LES，求D理D或D。表1.GERD诊断的评估证明反流:●食管钡餐检查●24小时动态pH实验确定GERD是症状的病因:●Bernstein实验●与症状相联系的24小时pH实验食管损伤:●食管钡餐检查●内镜检查三、用非处方药治疗轻-中度症状GERD病人的效果证据常用于GERD盐/-抗剂)、/安点(如D或D征像)胃H。(一)剂有3床烧治析)的0上了/治。(二)海藻酸盐/抗酸剂联合制剂海藻酸盐与低剂量抗酸剂联合治疗的研究结果表明其与安慰剂相比可显著改善轻-中度GERD的症状。临床研究表明，海藻酸盐加抗酸剂的积极治疗在减轻GERD症状如烧心、疼痛和预防烧心和愈合食管炎方面优于安慰剂。更多研究对海藻酸盐／抗酸剂联合治疗与单一抗酸剂或安慰剂治疗进行比较，无研究显示海藻酸/抗酸剂联合优于抗酸剂。(三)H2-受体拮抗剂非处方(OTC)H2-RAs临床实验调查了法莫替丁西M替丁尼扎替丁和雷尼替丁的疗效至少10项设计良好的临床实验结果表明H2-RAs对改善轻-中度GERD症状的疗效显著优于安慰剂H2-RA每日1次或2程4A于餐前30-60min口服预防餐后症状优于安慰剂H2-RA可使50%-70%的病人症状显著改善。一般，等效量H2-RAs之间的疗效差异很小。H2-RAs临床实验的质量高于抗酸剂或海藻酸盐/抗酸剂实验。研究包括了大样本病例，采用了设计良好的临床终结点。与其他OTC药物实验一样，安慰剂效应很明显，但由于统计学势力的增加和研究质量的提高，H2-RAs实验的结果提供了有力证据。这些结果提示，与安慰剂相比，H2-RAs可有效治疗定时的烧心和餐后烧心。尽管OTCH2-RAs与安慰剂相比在统计学上有显著差异，但这些研究有一些限制。观察到的症状改善率仅是中等度(60%-70%)管A量A泵剂)和A验4周,但D。T究(下)在A%好/。(四)H2-RA/抗酸剂联合制剂与单一H2-RA或抗酸剂治疗这一近来的临床对照研究评估了1640例病人，随机接受法莫替丁10mg抗酸剂联合的片dnt，)人0丁疗1疗1疗5症在1隔5后隔1录1至8据1，%于时)。T组(1。2。%)组(1。9。,相。T善(与A相，5。，)。，FT组维用%)剂%)剂%CI=1.77-2.62)的2.15倍以上。总体上，多数接受FACT治疗的病人有很好或良好的症状改善FACT中的抗酸剂具有抗酸剂快速缓解症状H2-RA长久维持的联合作用FACT另一益处是与其它3组相比在服药后的8小时内显著减少了补救服(抗酸剂)，显著延长了需要补救服药的时间。表2.非处方药治疗GERD的疗效●预防和快速改善症状●降低症状频度和程度●在治疗中的作-初始治(证)-服用PPI者有“酸突破症状”(无证)●局限性-仅上述60%-70%的病人有效-在糜烂性食管炎中的作用不清-被批准短期应用和实验(2-4周)FACT研究中各组的治疗结果可以与上述一些研究作比较例如FACT实验中抗酸剂组总的症状改善率显著高于安慰剂(抗酸剂组很好/良好症状改善率72%安慰剂组为64%，0.004。抗酸剂在快缓解症状、维持症状缓解时间和总的评估方面显著优于安慰剂。FACT实验中H2-RA组的疗效与抗酸剂组相似(H2-RA组很好/良好症状改善率75%安慰剂组为65%，≤0.004)。【OTC药物治疗与GERD:结论与推荐】随机临床研究表明60%-70的病人用中和胃酸或抑制胃酸分泌的OTC药物治疗有效。在评估用于治疗GERD的OTC药物疗效时选择恰当的终结点是临床研究质量的要素。例如，早年研究发现，“食管炎愈合”的总积分服用抗酸剂者与服用安慰剂者相似。而近年以临床症状改善作为终结点的研究显现了单一抗酸剂或与H2-RA联合治疗的优势。早年抗酸剂治疗研究的显著特征是样本小，从而有可能因统计学效应不足而未能够显示出疗效上的差异。这些实验中显著的安慰剂效应进一步支持上述观点。可获得最佳证据表明OTC药物治疗GERD症状起有意义的作(表2)。对病程不超过4周的烧心病人OTC药物治疗可获得快速有效和安全的症状缓解根据FACT研究，在症状改善方面抗酸剂或H2-RA与安慰剂相比，有7%绝对获益增(ABI，而抗酸剂与H2-RA的联合则有9%AB。量A盐/疗比A但A可。CA对I一项2唑g7天)，CA突。C不。。四、Barrett食管病人中发生腺癌的危险性慢性胃食管反流的一个常见和潜在的严重后果是食管原有鳞状上皮被化生的柱状上皮增殖所替代，这一状况被称为Barrett食管。这种化生上皮可能进展至腺癌，过去30年中，这种肿瘤的发病率在发达国家特别在男性中有非常显著增加。早期研究显示，Barrett食管与腺癌中度相关。近来一篇广为发行的研究报道显示，每周有1次以上烧心、反流或两种症状的GERD病人，其发生食管腺癌的危险性增加7.7过0的至5了Dt癌所用极。t段t义于m统t于m从t食在5，缺段t。t约 %。与t。，t，近,的%响t床于 %；%险每5于%。被t率的0有t产。性0%和少%Barrett食管病人中检测和理论上预防癌需要治疗的数(NNT为400。为了取得临床效果，在Barrett食管病人中的这种治疗应该是方便、低费用和低危险性的。不典型增生是组织学诊断，可分成低度和高度。对低度不典型增生很少有前瞻性研究资料，对组织病理学解释，存在显著主观性。有高度不典型增生的Barrett食管病人发生癌的危险性显著增加。一项76例高度不典型增生的病人5年累计癌发生率为59%；另一75例病人研究7.3年的癌发生率为16%，这一研究对高度不典型增生的诊断缺乏外部验证；Mayo临床中心的研究发现介于中间的5年累计癌发生率32%。这些研究中癌发生率有显著的差异。历史上食管不典型增生的治疗与GERD相同如同本文前面部分所示症状控制-一，对t中轻t症但I的H和。【Barrett食管发生腺癌的危险性：结论和推荐】Barrett食管发生癌的估计危险性仍有争议，虽已清楚，危险性比以往认为的要低，在Barrett食管病人中死于食管癌的并不常见。此外，尚无治疗被显示可预防癌。部分病人和内科医师的期望可能导致多数病人的不必要内镜检查。全科医师和专科医师需要D必。t需的t。五、手术胃底折叠术对内科治疗需求和食管腺癌危险性的影响抗反流手术通过将胃底缠绕食管而恢复括约肌功能，这种手术被称为胃底折叠术。熟练的医师执行这一手术，将恢复下食管括约肌，减少反流，愈合消化性食管炎，并有可能使消化性狭窄逆转。手术对降低与Barrett食管相关癌的作用仍有争议。胃底折叠术可预防癌的机制被认为是通过阻止酸反流入远端食管，这也是内科治疗的目的。在Barrett变(表)酸加t食。如；后段t。防t。o心对3为5发生率与未接受手术人群相同。这一研究对象的选择为非随机性，也没有对照组。值得注意的是，手术有很高的病残率(36%)和死亡率(0.9%)。表3.手术对Barrett食管潜在的益处或中性结局手术减少Barrett食管病人癌症发生危险性的赞成和反对证据为什么手术可以预防癌症●酸和胆盐在Barrett食管的发展中起协同作用，能诱导癌发生；●间断的酸促进增殖频率不伴有分化的改变；●胆盐诱导Barrett食管细胞增殖；●远端食管酸度正常化减少细胞增殖，促进分化。

为什么手术不能预防癌症●抗反流手术后凋亡的抑制无变化；●手术后Barrett's上皮的增殖无变化；●胆盐和酸互相阻断对Barrett's上皮和降低增殖的影响；●胃切除(和胆汁反)病人的研究未显示食管癌发生危险性增加。在一项前瞻性研究中59例BE病人被随机分配内科治疗(PPI)或外科治疗随访1-11月。内科治疗组中有5例发展为异型增生，每组各有1例发展为原位癌。该研究病例较少，两组间没有统计学差异。在瑞典对32年来接受抗反流手术的全部病人(n=66,965进行了一项大规模回顾性队列研究没有接受手术病人(治疗技术方案不)食管腺癌的发生率是普通人群的6倍，的14人缺。著达%。和I期5访0，治整I，。项0，%用C药期5%控。在另一项为期5年的研究中，500例由外科专家手术的病人，11%需经常内科治疗，3.9%因吞咽困难而再次手术另一项研究对198例接受胃低折叠术病人进行为期32个月气)泻)心)难)。对7访(值7月)率%难)%要I或A。、意。对A数据库进行大规模调查的研究评估了1147例接受Nissen胃底折叠术的糜烂性食管炎病人结局包括605例(53%糜烂性食管炎542例(47%食管溃疡或消化性与8病管。【胃底叠术对癌症发生危险的影响和内科治疗：结论和推荐】最佳资料显示大约40接受胃底折叠术病人在长期随访后烧心症状消失也无需内科治疗。恢复内科治疗病人的比例在研究延续到5年时为11%-32%，10年时>60%。对癌发生资料进行的复审不支持采用手术治疗预防食管腺癌。最近流行病学资料提示，手术治疗病人的癌症发生率与未手术病人相同。在无并发症的GERD中，胃底折叠术的死亡率和病残率显著高于发生腺癌的危险性。基于危险性/益处平衡，不推荐用手术治疗来免除内科治疗或减少腺癌发生。外科手术可作为某些特定GERD病人的替代治疗技术方案但需要协同努力对内科医生作有关腹腔镜下胃底折叠术的潜在好处和危险的教案。应告知病人不能期望他们将来不再需要内科治疗或无GERD症状预期发生癌症的危险可促使GERD病人寻求外科手术，但“预防癌症”并非是手术治疗可接受的一项指征。六、转诊进行内镜检查、会诊和抗反流手术几个共识小组已提出了GERD推荐内镜检查的指(表4)。多数指南建议，长期反流或药物治疗失败时应用内镜检查评估食管粘膜。内镜检查在基层诊疗中心的作用有三方面：1)评价症状存在和严重程度；2)确定与GERD严重程度相适应的治疗；3)确立预后。有几项研究评估了内镜检查在发现和评价疾病中的应用。虽然这些资料存在矛盾，但总的结论是症状不能预测糜烂性食管炎，半数有GERD症状的病人上消化道内镜检查(EGD)结果阴性。在一组从46名内镜医师获得的资料中糜烂性食管炎分级与烧心严重程度显著相关，但存在明显重叠另一项有效研究发现烧心严重程度与糜烂性食管炎不相关因为68%的病人是非糜烂性反流病。当确定与GERD至的8例DD现E人中%而D仅%项2例D在D为I。定D虽然治愈严重度高的食管炎更困难，但PPIs治愈率为80%-90。在社区中，严重的食管炎很少见，提示在大多数病例中内镜评价不能提供有用的信息。治疗的主要目的是缓解症状。由于在内镜检查前推荐PPI实验治疗以及非糜烂性和糜烂性反流病变的治疗相同，所以内镜检查对治疗的帮助不大。内镜检查对复发预后的评价问题在两项独立研究(共455例)进行了研究PPI中断后的复发与内镜下严重程度分级显著相关。然而，这些资料应根据非糜烂性病变病人有相同复发率这一实际情况考虑，两组病人都是根据症状进行的治疗。那些BE和腺癌高危人群(≥50岁白人，有长期GERD症状)应接受内镜监测。一项病例-对照研究对79例BE与非BEGERD病人和因其它原因内镜检查的病人作了比较。结果有E一生E究的E围例-对，重和BE及数E会在3到%诊为BE。表4.GERD病人内镜检查指南美国胃肠内镜学(ASGE) 美国胃肠病学院(ACG)加拿大共识会议临床提示议严重反流或其它疾病●吞咽困难●吞咽痛●治疗时症状持续/进展●食管外症状●食管X线见肿块/狭窄/溃疡●免疫抑制病人有食管症状●消化道出血或缺铁性贫血●手术前评价

进一步诊断实验，如果存在●经验性治疗失败●并发症疾病的症状●吞咽困难●出血●体重减轻●窒息●胸痛●有长期症状的选择性病人

一般推荐●吞咽困难●吞咽痛●出血●体重减轻●非心源性胸痛●-8周治疗失败●一旦终生需要长期治疗●需要持续治疗●筛查Barrett食管GERD病人何时应转至胃肠病医师处诊治的指导研究尚未见报道。推荐是基于专科医生对病人、开业医生和健康实施系统作用的评估。建议行抗反流手术的指南不一ACG美国胃肠病学)指南将抗反流手(有经验的外科医师施)作为对有良好记录GERD的替代选择Genval会议指南建议抗反流手术是会)但治疗失败可能是由于不正确的诊断。其它因素包括需要持续内科治疗、增加药物剂量、病人的年龄和治疗依从性。腹腔镜下抗反流手术的其它指征包括中断治疗后症状复发大量反流并发症(狭窄、BE)和呼吸道并发症。对积极抗酸分泌治疗后GERD症状仍然持续的病人，在外科治疗之前应重新考虑诊断和治疗。治疗抵抗的GERD很少见。没有证据能明确证明手术优于PPI治疗。在一项为期5年的比较奥美拉唑治疗和胃底折叠术疗效的对比研究中，只有当PPI剂量增加被认为是治疗失败时，外科手术才明显优于药物治疗。该研究缺乏以症状消退为基础时PPI和外科手术之间的差异。一项最近的研究评估原先接受内科或外科治疗病人的满意度尽管病人报告对原先的治疗满意，但大多数接受外科手术的病人仍持续用抗反流药物。表5.将GERD病人转至胃肠病医师诊治的推荐●内镜检查●特殊实验-24hrpH-压力测量-阻抗●PPI治疗失败●长期治疗策略一项对腹腔镜下胃底折叠术的回顾发现了若干反映缺乏临床知识和并发症危险的干扰趋势。外科手术结局的报道是选择性的，主要来源于专科中心和社区医疗的对比。该研究发现部分病人术后有并发症，尤其是吞咽困难。胃底折叠术的长时间包裹牢固性是一个问题。目前，大约5%-10%接受手术的病人有并发症。【转诊内镜检查、会诊和手术：结论和推荐】由于缺乏资料和结果矛盾，关于病人是否需要和何时转诊内镜检查仍是一个未解决的问题。专科医生的责任是在内镜检查前起更积极的作用以及帮助作出手术和长期处理问题的决定。内镜/或手术的益处是否大于风险是一个值得更多注意的问题对内科治疗有应答且不担忧其它疾病的烧心病人，无证据支持采用常规内镜检查。当试图从内镜检查寻求信息时，只有针对确定的高危人(这些病人将从内镜监测中受)设计的实验才能解决这些问题。七、内镜下治疗对GERD内科治疗需求的影响经FDA批准的GERD内镜下治疗有两种方法射频能量传(Stretta)和内镜下缝合。Stretta和内镜下缝合FDA是批准其安全性，而不是批准其有效性。Stretta方法是传输射频能量造成一损害灶后者愈合形成狭窄该方法也被设想用来干预短暂下食管括约肌松(tLESRs的神经机制。Stretta验(期2含8和/人)为5，%用s在2，8的4，aa后的症状和药物治疗的基线症状相同与基线相比，GERD症状在Stretta治疗后显著消失，不依赖于药物治疗。研究结束时食管pH值<4的时间显著减少(<0.05)。精神和体格检查发现，与没有药物治疗的基线相比，药物治疗基线和内镜治疗的生活质(QOL)在6个月后的改善相同虽然这些资料提示Stretta使GERD病人改善，但这一研究存在若干不足：该实验无对照，术后PPI应用减少，而内镜治疗后H2RA和OTC药物治疗则相同；此外，这些结果不能推广到食管炎病人，因为70%的对象是内镜阴性病人；最后，Stretta治疗的益处可能需6个月才能获得。另一项实验性生理学研究检测了15例采用Stretta治疗病人的疗效。6个月后，与基线相比，tLESRs、pH<4的时间和GERD的症状显著减少。对4病6个4时H评善()，但，p4反在3个月6后6%的制GD症的于4次。在A实酯()微项了10例的GD病用PA注的5至11个0的7D和4降。x烯-乙基-酒项15，LS压和GD症著善()。【GERD内镜下治疗：结论和推荐】目前有关GERD些。。因为糜烂性食管炎的主要发病机制是酸清除而不是反流所决定，所以这些方法对糜烂性食管炎的治疗价值可能很小。应该强调的是，尽管目前认为这些新方法是安全的，但仍需要进一步研究。目前还不能推荐内镜下治疗的应用，事实上，重要的是病人应完全了解与这些未被证明治疗相关的风险。八、寻找质子泵抑制剂之间临床疗效的差异为了确定PPIs相对的临床疗效采用两个独立的文献检索系统来鉴定比较两个或更多PPIs在食管炎或内镜阴性GERD中应用的随机临床实验。应用包括MEDLIN、EMBASE和其它数据库，查询了1985-2002年发表的资料。随机对照实验的证据显示，PPIs在缓解糜烂性食管炎病人GERD症状方面优于安慰剂。规范剂量PPIs(奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑和雷贝拉唑)在糜烂性食管炎产生相同的愈合率和消退率。就愈合的时间而言，8周内埃索美拉唑(40mg/日)愈合糜烂性食管炎的疗效优于奥美拉唑(20mg/日)或兰索拉唑(30mg/日)，但这仅见于部分对照实验中，不是一致的发现。埃索美拉唑主要在C级和D级(洛杉矶分类)糜烂性食管炎治疗中的疗效优于奥美拉唑或兰索拉唑。与GERD病人长期应用PPIs相关的几个潜在问题见表6。对PPIs在内镜阴性GERD病人中长期应用所知甚少在这些病人中也没有进行PPIs比较应用的实验PPIs在内镜阴性GERD病人中的疗效优于安慰剂或H2RA虽然这些药物对症状缓解不如糜烂性食管炎显著。然而，没有理由证明PPIs在内镜阴性病人中的疗效存在差异。研究显示PPI治疗可降低血清维生素B12水平对111例病人应用一种PPI治疗(平均4.5年)进行连续的维生素B12检测，68例治疗超过5年的病人中30%维生素B12水对9唑1中5例素2。用s泌用s8，示。表6.可能与PPIs治疗相关的问题PPI治疗的潜在缺点潜在的问题缺乏内镜阴性GERD的PPIs治疗对比研究长期应用PPI治疗导致血清维生素B12水平下降停用PPI后可见酸分泌增加PPI治疗期间幽门螺杆菌相关胃炎分布改变伴随胃体炎症加重、胃窦炎症减轻PPI治疗可能促进肠道细菌感染

注释对内镜阴性GERD效无优先理由相信任何一种PPI优其它PPI萎缩性胃炎病人中最易于发生未证明有临床意义PPI治疗对幽门螺杆菌感染个体胃体腺萎缩的影响由于可能的标本采集误差和研究期短而难以解释仅见于一项单病例对照研究幽门螺杆菌与萎缩性胃炎相关，早期研究显示，与接受手术个体相比，胃体腺萎缩的危险性在应用PPI治疗的幽门螺杆菌感染个体中增加一项多中心随机对照比较PPI期3对7例。用I幽研用I治疗的病人被随机分为PPI单独应用或PPI联合应用抗幽门螺杆菌治疗，在持续感染组，胃体炎症增加而胃窦炎症减轻。这些资料显示PPI治疗期间幽门螺杆菌相关性胃炎在胃内分布的改变，这并无临床后果。应用PPIs杆高0，)，A系8，)。【PPIs对比临床实验：结论和推荐】无临床证据支持在治疗内镜阴性的GERD的s。管临择s。用s，止I于现对s管A。九、胃食管反流在肺部症状中作用的证据GERD被推测是食管外肺部并发症的一个危险因素GERD疾关D。D果。在D对0名无D有D症状(炎)在D包括0和/生喘5，)病2)张3，95%CI=1.1-1.5)以及肺炎(OR=1.2，95%CI=1.1-1.2)。一项对2661例对象的国际性横断研究发现，与无GERD的人相比，有GERD个体的肺部异常(如哮鸣音、夜间咳嗽等)发生危险增加。在该研究中，GERD和内科确诊哮喘的关系为临界性显著(OR=2.2，95%CI=1.04-4.70)。一项以医院为基础的横断前瞻研究发现，与对照相比，较高比例的慢性阻塞性肺病(COPD)病人有明显的GERD症状，包括烧心或每周超过一次的反流(<0.001)、慢性咳嗽(<0.03)以及吞咽困难。其它研究显示在哮喘病人中GERD发生率高而且哮喘症状和GERD的严重程度相关。此外，一项研究将21%X线胸片正常的慢性咳嗽者归因于GER。尽管这些研究显示一致示D状无D，D起(化)。释D用(表)射注道与D因D。度。的D一对8D，但D。为GERD而接受手术的回顾性分析显示39、对0究，D手对0A和，6和A善6安。P析5著率%比%；)对4回。P疗D多，诊断GERD相关肺部症状缺乏金规范，因此入选和排除规范无效。临床研究不能为GERD和肺部疾病之间可能的