风湿免疫科疾病诊疗规范诊疗指南诊疗常规2022版

PAGE风湿免疫科疾病诊疗规范（2022版）

目录第一篇结缔组织病第一章系统性红斑狼疮第二章类风湿关节炎第三章成人斯蒂尔病第四章干燥综合征第五章系统性硬化病第六章多发性肌炎及皮肌炎第七章抗磷脂综合征第八章混合性结缔组织病第二篇脊柱关节病第一章强直性脊柱炎第二章银屑病关节炎第三章反应性关节炎第三篇系统性血管炎第一章大动脉炎第二章巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛第一节风湿性多肌痛第二节巨细胞动脉炎第三章白塞病第四章结节性多动脉炎第五章韦格纳肉芽肿第六章显微镜下多血管炎第四篇晶体关节病原发性痛风第五篇骨与软骨疾病骨关节炎第六篇其他第一章结节性脂膜炎第二章复发性多软骨炎第三章风湿热第四章纤维肌痛综合症PAGE1PAGE1第一篇结缔组织病系统性红斑狼疮【疾病名称】系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosu，SLE）【概述】系统性红斑狼疮（SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。对于SLE的诊断和治疗应包括如下内容：①明确诊断；②评估SLE疾病严重程度和活动性；③拟订SLE常规治疗方案；④处理难控制的病例；⑤抢救SLE危重症；⑥处理或防治药物不良反应；⑦处理SLE者面对的特殊情况，如妊娠、手术等。其中前3项为诊疗常规，后4项常需要有经验的风湿病专科医生参与和多学科的通力协作。【临床表现】SLE好发于生育年龄女性，多见于15-45岁年龄段，女：男为7-9：1。美国SLE的患病率为14.6-122／10万人，我国SLE的患病率为70／10万人，妇女高达113／10万人。SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1-2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者起病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。1.SLE常见临床表现鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变；SLE的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。口或鼻黏膜溃疡常见。对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引骨质破坏。发热、疲乏是SLE常见的全身症状。2.SLE重要脏器累及的表现(1)狼疮肾炎(LN)：50％-70％的SLE患者病程中临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会(ISN/RPS)将LN病理分为6型：Ⅰ型为系膜轻微病变性LN；Ⅱ型为系膜增殖性LN；Ⅲ型为局灶性LN；1V型为弥漫性LN；V型为膜性LN；Ⅵ型为终末硬化性LN。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常I型和Ⅱ型预后较好，Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。肾脏病理还可提供LN活动性的指标，如肾小球细胞增殖性改变、纤维素坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标。(2)神经精神狼疮（NPSLE）：轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。在除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮，多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白(RibsomalP)抗体相关；有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮，又可进一步分为2种情况：一种伴有抗磷脂抗体阳性；另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动，在治疗上应有所侧重。横贯性脊髓炎在SLE不多见，表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。脊髓的磁共振检查有助明确诊断。(3)血液系统表现：贫血和(或)白细胞减少和(或)血小板减少常见。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb's试验阳性。SLE可出现白细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和(或)脾肿大。(4)心脏、肺部表现：SLE常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，重症SLE可伴有心功能不全，提示预后不良。SLE可出现疣状心内膜炎(Libmam-Sack心内膜炎)，目前临床少见。可有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗死。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另2个主要原因。肺脏方面常出现胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出液。狼疮性肺炎的放射学特征是阴影分布较广、易变；SLE所引起的肺脏间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺间质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。肺动脉高压和弥漫性出血性肺泡炎是SLE重症表现。(5)消化系统表现：SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等。(6)其他表现：还包括眼部受累，如结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。3.免疫学异常主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。免疫荧光抗核抗体(IF-ANA)是SLE的筛选检查，对SLE的诊断敏感性为95%，特异性为65％。除SLE之外，其他结缔组织病的血清中也存在ANA，一些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANA。ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，SLE抗双链DNA(dsDNA)抗体的特异性95%，敏感性为70％，它与疾病活动性有关；抗Sm抗体的特异性高达99％，但敏感性仅25％，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系；抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗u1RNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中。其他自身抗体还有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体、抗β2-GP1抗体和狼疮抗凝物)；与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体等。另外，SLE患者还常出现血清类风湿因子(RF)阳性，高γ球蛋白血症和低补体血症。SLE的免疫病理学检查包皮肤狼疮带试验，表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白IgG和补体沉积，对SLE具有一定的特异性。LN肾脏免疫荧光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积，称为“满堂亮”。【诊断要点】1.有多系统受累表现和有自身免疫的证据，应警惕狼疮。早期不典型SLE可表现为：原因不明的反复发热，抗炎退热治疗往往无效；多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形；持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗结核治疗不能治愈的肺炎；不能用其他原因解释的皮疹、网状青紫、雷诺现象；肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；血小板减少性紫癜或溶血性贫血；不明原因的肝炎；反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等。对这些可能为早期不典型SLE的表现，需要提高警惕，避免诊断和治疗的延误。2.诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准(表1)。该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95％和85％。需强调的是，患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条，随着病情的进展方出现其他项目的表现。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访．以便尽早作出诊断和及时治疗。

表1.

美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准1．颊部红斑固定红斑，扁平或隆起，在两颧突出部位2．盘状红斑片状隆起于皮肤的红斑，粘附有角质鳞屑和毛囊角栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3．光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到4．口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5．关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液6．浆膜炎胸膜炎或心包炎7．肾脏病变尿蛋白>0.5g/24小时或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8．神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9．血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少10．免疫学异常抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性）11．抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常附：2009SLICC（系统性红斑狼疮国际合作组）修改的ACRSLE分类标准

临床标准：（1）急性或亚急性皮肤狼疮表现；（2）慢性皮肤狼疮表现；（3）口腔/鼻溃疡；（4）非瘢痕性明显脱发；（5）炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛；（6）浆膜炎；（7）肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型；（8）神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）；(9)溶血性贫血；(10)白细胞减少（至少一次<4X109／L）或淋巴细胞减少（至少一次<1X109／L）；(11)至少一次血小板减少(<100X109／L)。

免疫学标准：(1)ANA高于实验室参考值范围；(2)抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）；(3)抗sm阳性；(4)抗磷脂抗体:

①狼疮抗凝物阳性或②梅毒血清学试验假阳性

或③抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度

或④抗b2-GP1抗体阳性；（5）低补体血症：①低C3或②低C4或③低CH50；（6）在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性。

患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：（1）有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；（2）患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准。SLE病情活动性和病情轻重程度的评估活动性表现：各种SLE的临床症状，尤其是新近出现的症状，均可能提示疾病的活动。与SLE相关的多数实验室指标，也与疾病的活动有关。提示SLE活动的主要表现有：中枢神经系统受累(可表现为癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外等，但需排除中枢神经系统感染)，肾脏受累(包括管型尿、血尿、蛋白尿、白细胞尿)，血管炎，关节炎，肌炎。发热，皮肤黏膜表现(如新发红斑、脱发、黏膜溃疡)，胸膜炎，心包炎，低补体血症，抗双链DNA(dsDNA)抗体滴度增高，血三系减少(需除外药物所致的骨髓抑制)，红细胞沉降率(ESR)增快等。国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括：英国狼疮评估小组(BILAG)、SLE疾病活动指数(SLEDAI)、系统性狼疮活动程度检测(SLAM)等，其中以BILAG和SLEDAI（表2）最为常用。表2

临床SLEDAI-2000积分表分值临床表现□8癫痫发作：最近开始发作的，除外代谢、感染、药物所致□8精神症状：严重紊乱干扰正常活动。除外尿毒症、药物影响□8器质性脑病：智力改变，伴定向力、记忆力或其它智力功能的损害并出现反复不定的临床症状，至少同时有以下两项：感觉紊乱、不连贯的松散语言、失眠或白天瞌睡、精神运动性活动减低或亢进。□8视觉障碍：SLE视网膜病变，除外高血压、感染、药物所致□8颅神经病变；累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变□8狼疮性头痛：严重持续性头痛，麻醉性止痛药无效□8脑血管意外：新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化□8脉管炎：溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或经活检、血管造影证实□4关节炎：2个以上关节痛和炎性体征（压痛、肿胀、渗出）□4肌炎：近端肌痛或无力伴CPK升高，或肌电图改变或活检证实□4管型尿：Hb、颗粒管型或RBC管型□4血尿：>5个红细胞/HP，除外结石、感染和其它原因□4蛋白尿：>0.5g/24h，新出现或近期增加0.5g/24h以上□4脓尿：>5个白细胞/HP，除外感染□2脱发：新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发□2新出现皮疹：新出现或复发的炎症性皮疹□2粘膜溃疡：新出现或复发的口腔或鼻粘膜溃疡□2胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音，渗出或胸膜肥厚□2心包炎：心包痛及心包摩擦音或积液（ECG或超声心动检查证实）□2低补体：C3，C4低于正常范围的最低值□2抗ds-DNA抗体：滴度增高□1发热：>38℃□1血小板下降：低于正常范围的最低值□1白细胞下降：<3×109/L积分分病情判断：0-4分基本无活动；5-9分轻度活动；10-14分中度活动；≥15分重度活动(2)病情轻重程度的评估：轻型SLE指诊断明确或高度怀疑者，但临床稳定且无明显内脏损害。所有系统BILAG评分为C或D类，SLEDAI积分<10分。中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者，BILAG评分B类(≦2系统)，或SLEDAI积分在10-14分。重型SLE是指狼疮累及重要脏器，任何系统BILAG评分至少1个系统为A类和(或)>2系统达到B类者，或SLEDAI≧15分。具体而言包括：①心脏：冠状动脉血管受累、Libman-Sacks心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压；②肺脏：肺动脉高压、肺出血、肺炎、肺梗死、肺萎缩、肺间质纤维化；③消化系统：肠系膜血管炎、急性胰腺炎；④血液系统：溶血性贫血、粒细胞减少(白细胞<1X109／L)，血小板减少(<50X109／L)、血栓性血小板减少性紫癜、动静血栓形成；⑤肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球炎、肾病综合征；⑥神经系统：抽搐、急性意识障碍、昏迷、卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎／多神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征；⑦其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等。狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE，如急进性LN、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。SLE活动性和病情轻重程度的评估是治疗方案拟订的先决条件。【治疗原则与方案】1.一般治疗（1）患者宣教：正确认识疾病，消除恐惧心理，明白规律用药的意义，学会自我认识疾病活动的征象，配合治疗，遵从医嘱．定期随诊，懂得长期随访的必要性；避免过多的紫外光暴露，使用防紫外线用品，避免过度疲劳。（2）对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素：如注意控制高血压，防治各种感染。2.药物治疗目前还没有根治的办法，但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害。SLE是一种高度异质性的疾病，临床医生应根据病情的轻重程度，掌握好治疗的风险与效益之比。既要清楚药物的不良反应，又要明白药物给患者带来的生机。(1)轻型SLE的药物治疗：患者虽有疾病活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害。药物治疗包括：①非甾体抗炎药(NSAIDs)：可用于控制关节炎。应注意消化道溃疡、出血，肾和肝功能等方面的不良反应。②抗疟药：可控制皮疹和减轻光敏感，常用羟氯喹0.2-0.4g/d。主要不良反应是眼底病变，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。有心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。③沙利度胺：对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择，常用量50-100mg／d，1年内有生育意向患者忌用。④可短期局部应用激索治疗皮疹，但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用．不应超过l周。⑤小剂量激素(泼尼松≤10mg／d)有助于控制病情。⑥权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。(2)对中度活动期SLE的治疗：个体化糖皮质激素治疗是必要的，通常泼尼松剂量0.5-1mg/kg/d。需要联用其他免疫抑制剂，如：①甲氨蝶呤：为二氢叶酸还原酶拮抗剂，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用。剂量7.5-15mg，每周1次。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。其不良反应有胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化。②硫唑嘌呤：为嘌呤类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。用法1-2.5mg/kg/d，常用剂量50-100mg／d。不良反包括：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和急性造血停滞，引起严重粒细胞和血小板缺乏症，轻者停药后血象多在2-3周内恢复正常，重者则需按粒细胞缺乏或急性再生障碍性贫血处理，以后不宜再用。(3)重型SLE的治疗：治疗主要分2个阶段，即诱导缓解和巩同治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染。常用药物包括：①糖皮质激素：通常重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg/kg，每日1次，病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每l-2周减10％的速度缓慢减量，减至泼尼松0.5mg/kg/d后，减药速度按病情适当调慢；如果病情允许，泼尼松维持治疗的剂量尽量<10mg。在减药过程中，如果病情不稳定，可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特等，联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩同疗效。并避免长期使用较大剂量激素导致的严重不良反应。SLE的激素疗程较漫长，应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴，避免使用对该轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素。激素的不良反应除感染外，还包括高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。治疗开始应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度，胸部X线片等作为评估基线，并定期随访。②环磷酰胺：是主要作用于S期的细胞周期非特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强。能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症SLE的有效的药物之一，尤其是在LN和血管炎的患者中，环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是：O.5-1.0g/m2体表面积，加入生理盐水250ml中静脉滴注，每3-4周1次，或环磷酰胺0.4-0.6g+生理盐水200ml静滴×2天，每2周重复一次，累积量6-8g或150mg/kg。多数患者6-12个月后病情缓解，而在巩固治疗阶段，常需要继续环磷酰胺冲击治疗，延长用药间歇期至约3个月1次维持l-2年。由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具体情况。掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义，治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞低谷≥3.0X109／L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，1次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，7-14d至低谷，之后白细胞逐渐上升，至21d左右恢复正常。对于间期少于3周者，应更密切注意血象监测。大剂量冲击前需查血常规。除白细胞减少和诱发感染外，环磷酰胺冲击治疗的不良反应包括：性腺抑制(尤其是女性的卵巢功能衰竭)、胃肠道反应、脱发、肝功能损害，少见远期致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤)，出血性膀胱炎、膀胱纤维化和长期口服而导致的膀胱癌。③霉酚酸酯(MMF)：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。治疗LN有效，能够有效地控制Ⅳ型LN活动；其不良反应总体低于环磷酰胺．但尚不能替代环磷酰胺。其常用剂量为1-2g/d，分2次口服。值得注意的是随着MMF剂量的增加，感染风险也随之增加。④环孢素：可特异性抑制T淋巴细胞产生白细胞介素(IL)-2，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种非细胞毒免疫抑制剂。对LN(特别是V型LN)有效，环孢素剂量3-5mg/kg/d，分2次口服。用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30％，需要减药或停药。环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法，对血液系统累及的治疗有其优势。实例：①LN的治疗：除了前述美国国立卫生院建立的经典的激素联合环磷酰胺方案外，还有欧洲抗风湿病联盟推出的环磷酰胺小剂量、短程(O.5g，2周1次，共7次)诱导方案；另外，激素联合MMF也成为常用的诱导方案之一。LN诱导缓解的标志为：在治疗后6个月内尿蛋白定量(24h)<lg和血清肌酐水平下降；并可预示较好的预后。如诱导治疗效果不理想，应及时调整方案。在维持治疗阶段，有证据显示，由环磷酰胺转换为MMF或硫唑嘌呤的序贯治疗方案，在保证巩固疗效的基础上安全性更好，值得推荐。②SLE合并血小板减少性紫癜的治疗：血小板<50X109／L通常是判定轻重的临界线，>50X109／L也成为可以接受的治疗目标；临床不宜过分追求血小板的完全正常化。血小板<20X109／L，有自发出血倾向，需要积极治疗。常用激素剂量：1-2mg/kg/d。静脉大剂量人静脉用免疫球蛋白(IVIG)对重症血小板减少性紫癜有效，可按0.4g/kg/d，静脉滴注，连续3-5d为1个疗程。值得一提的是，IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用，另一方面具有非特异性的抗感染作用，可以对大剂量免疫抑制剂所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用，成为重症狼疮治疗的重要组成部分。还可静脉滴注长春新碱(VCR)1-2mg／周，总量一般不超过6mg。环孢素由于无明显骨髓抑制作用，是常用的联合治疗药物。无骨髓增生低下者，还可试用环磷酰胺、硫唑嘌呤等其他免疫抑制剂。内科保守治疗无效，可考虑脾切除。③SLE合并肺动脉高压：发生率为5％-14％，是SLE严重的并发症。应根据心脏彩色多普勒超声和(或)右心导管肺动脉测压，并结合心功能分级(参照纽约心脏协会的心功能评定标准)和6min步行距离进行评估。肺动脉高压的定义为平均肺动脉压静息状态>25mmHg或运动状态>30mmHg，重度肺动脉高压压力>70mmHg。如合并有明确的其他引起肺动脉高压疾病，应给予相应处理(改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染)。对SLE引起的肺动脉高压，除了前述的激素、环磷酰胺等基础治疗外，可选择使用钙通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗。(4)狼疮危象的治疗：治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。通常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗。大剂量甲泼尼龙冲击治疗通常是指：甲泼尼龙500-1000mg，每天1次，加入5％葡萄糖250ml,缓慢静脉滴注1-2h，连续3d为1个疗程，疗程间隔期5-30d，间隔期和冲击后需给予泼尼松0.5-1mg/kg/d。甲泼尼龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果，疗程多少和间隔期长短应视病情而异。甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久．必须与其他免疫抑制剂，如环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。需强调的是，在大剂量冲击治疗前、治疗中、治疗后应密切观察有无感染发生。①急进性肾小球肾炎：表现为急性进行性少尿、浮肿、蛋白尿或血尿、低蛋白血症、贫血、肾功能进行性下降、血压增高、高血钾、代谢性酸中毒等。B超肾脏体积常增大，肾脏病理往往呈新月体肾炎。治疗包括纠正水电解质、酸碱平衡紊乱，低蛋白血症，防治感染，纠正高血压，心力衰竭等并发症，保护重要脏器，必要时需要透析支持治疗。在评估SLE活动性和全身情况及有无治疗反应指征的同时，应抓住时机行肾脏穿刺，判断病理类型和急慢性指标．制定治疗方案。对明显活动、非肾脏纤维化或硬化等不可逆病变为主的患者，应积极使用激素(泼尼松≥1mg/kg/d)，或使用大剂量甲泼尼龙冲击疗法，同时用环磷酰胺冲击治疗。②神经精神狼疮：必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗，包括抗精神病药物；癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意加强护理。抗心磷脂抗体相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物。有全身血管炎表现的明显活动证据，应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内，可试用地塞米松10mg或联用甲氨蝶呤10mg鞘内注射，每周1次，共2-3次。3.其他治疗国内外的研究进展提示利妥昔(抗CD20单克隆抗体)对部分难治性重症SLE有效，并可望成为新的SLE诱导缓解药物；血浆置换、自体干细胞移植不宜列入SLE诊疗常规，应视患者具体情况选择应用。4.妊娠生育妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌证。而今大多数SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。一般来说．在无重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上，细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)停药半年，激素仅用小剂量维持时(≤10mg/d)方可怀孕。非缓解期的SLE妊娠生育，存在流产、早产、死胎和诱发母体病情恶化的危险。因此病情不稳定时不应怀孕。SLE患者妊娠后，需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治。出现病情活动时，还可以根据病情需要加大激素剂量，泼尼松龙经过胎盘时被灭活，但是地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障，影响胎儿，故不宜选用；但在妊娠后期促胎肺成熟时可选用地塞米松。妊娠前3个月至妊娠期应用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，可影响胎儿生长发育导致畸胎。对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服低剂量阿司匹林(50-100mg/d),和(或)小剂量低分子肝素抗凝防止流产或死胎。第二章类风湿关节炎【疾病名称】类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）【概述】类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发，男女患病比例约1：3。RA可发生于任何年龄，以30-50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2％-0.4％。本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。血清中可出现类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等多种自身抗体。【临床表现】1.症状和体征RA的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节，掌指关节，腕、肘和足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累。中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位，表现掌指关节向尺侧偏斜。除关节症状外，还可出现皮下结节，称为类风湿结节,心、肺和神经系统等受累。2.实验室检查RA患者可有轻至中度贫血，红细胞沉降率(ESR)增快、C反应蛋白(CRP)和血清IgG、IgM、IgA升高，多数患者血清中可出现RF、抗CCP抗体、抗修饰型瓜氨酸化波形蛋白(MCV)抗体、抗P68抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原(ACF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)或抗核周因子(APF)等多种自身抗体。这些实验室检查对RA的诊断和预后评估有重要意义。3.影像学检查（1）X线检查：双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义。早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松；随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。根据关节破坏程度可将X线改变分为4期（表1）。表1RAX线分期I期(早期) 1*X线检查无骨质破坏性改变2可见骨质疏松Ⅱ期(中期)1*X线显示骨质疏松，可有轻度软骨破坏，伴或不伴轻度的软骨下骨质破坏2*可有关节活动受限，但无关节畸形3关节邻近肌肉萎缩4有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎Ⅲ期(严重期)1*X线显示有骨质疏松伴软骨或骨质破坏2*关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜或过伸，无纤维性或骨性强直3广泛的肌萎缩4有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎Ⅳ期(终末期)1*纤维性或骨性强直2Ⅲ期标准内各条注：*为各期标准的必备条件（2）磁共振成像(MRI)：MRI在显示关节病变方面优于X线，近年已越来越多地应用到RA的诊断中。MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。（3）超声检查：高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗。【诊断要点】1.诊断标准RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。典型病例按1987年美国风湿病学会(ACR)的分类标准（表2）诊断并不困难，但对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊。对这些患者，除RF和抗CCP抗体等检查外，还可考虑MRI及超声检查，以利于早期诊断。对可疑RA的患者要定期复查和随访。表21987年美国风湿病学会的RA分类标准条件 定义晨僵关节及其周围僵硬感至少持续1h≥3个以上关节区的关节炎医生观察到下列14个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及3个，且同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起)(病程≥6周)手关节炎腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀(病程≥6周)对称性关节炎两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称)(病程≥6周)类风湿结节医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节类风湿因子阳性任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于5％放射学改变在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出新的RA分类标准和评分系统，即：至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI)；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA（表3）。表3ACR／EULAR2010年RA分类标准和评分系统关节受累情况受累关节情况受累关节数（个）得分(0-5分)中大关节102-101小关节1-324-103至少1个为小关节>105血清学得分（0-3分）RF或抗CCP抗体均阴性0RF或抗CCP至少1项低滴度阳性2RF或抗CCP至少1项高滴度阳性（>正常上限3倍）3滑膜炎持续时间得分（0-1分）<6周0>6周1急性时相反应物得分（0-1分）CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高12.病情的判断判断RA活动性的指标包括疲劳的程度、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标(如ESR、CRP)等。临床上可采用DAS28等标准判断病情活动程度。此外，RA患者就诊时应对影响其预后的因素进行分析。这些因素包括病程、躯体功能障碍(如HAQ评分)、关节外表现、血清中自身抗体是否阳性，以及早期出现X线提示的骨破坏等。3.缓解标准判断RA的缓解标准有多种，表4列出了ACR提出的RA临床缓解的标准，但有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的体质量下降或发热，则不能认为临床缓解。表4RA临床缓解标准符合以下6项中5项或5项以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解1晨僵时间低于15min2无疲劳感3无关节疼痛4无关节压痛或活动时无关节痛5无关节或腱鞘肿胀6ESR（魏式法）女性<30mm/1h，男性<20mm/1h【鉴别诊断】在RA的诊断中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、血清阴性脊柱关节病(uSpA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Ss)及硬皮病等其他结缔组织病所致的关节炎鉴别。1.骨关节炎该病在中老年人多发，主要累及膝、髋等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀和积液。部分患者的远端指间关节出现特征性赫伯登(Heberden)结节，而在近端指关节可出现布夏尔(Bouchard)结节。骨关节炎患者很少出现对称性近端指间关节、腕关节受累，无类风湿结节，晨僵时间短或无晨僵。此外，骨关节炎患者的ESR多为轻度增快，而RF阴性。X线显示关节边缘增生或骨赘形成，晚期可由于软骨破坏出现关节间隙狭窄。2.痛风性关节炎该病多见于中年男性，常表现为关节炎反复急性发作。好发部位为第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节。本病患者血清自身抗体阴性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在关节周围和耳廓等部位出现痛风石。3.银屑病关节炎该病以手指或足趾远端关节受累更为常见，发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变，可有关节畸形，但对称性指间关节炎较少，RF阴性。4.强直性脊柱炎(AS)本病以青年男性多发，主要侵犯骶髂关节及脊柱，部分患者可出现以膝、踝、髋关节为主的非对称性下肢大关节肿痛。该病常伴有肌腱端炎，HLA-B27阳性而RF阴性。骶髂关节炎及脊柱的X线改变对诊断有重要意义。5.其他疾病所致的关节炎：SS及SLE等其他风湿病均可有关节受累。但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。不典型的RA还需要与感染性关节炎、反应性关节炎和风湿热等鉴别。【治疗】RA治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。1.一般治疗强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。2.药物治疗（1）非甾体抗炎药(NSAIDs)这类药物主要通过抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物，NSAIDs对缓解患者的关节肿痛，改善全身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共识，NSAIDs使用中应注意以下几点：①注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；②尽可能用最低有效量、短疗程；③一般先选用一种NSAID。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAIDs加质子泵抑制剂；⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs；⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；⑦肾功能不全者应慎用NSAIDs；⑧注意血常规和肝肾功能定的期监测。NSAIDs的外用制剂(如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等)以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用，不良反应较少，应提倡在临床上使用。（2）改善病情抗风湿药(DMARDs)该类药物较NSAIDs发挥作用慢，大约需1-6个月，故又称慢作用抗风湿药(SAARDs）这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。常用于治疗RA的DMARDs如下：①甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次。必要时可与其他DMARDs联用。常用剂量为7．5-20mg／周。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。服药期间应适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能。②柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)：可单用于病程较短及轻症RA，或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者。一般服用4-8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250-500mg开始，每日3次，之后渐增至750mg，每日3次。如疗效不明显可增至每日3g。主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者慎用。服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能。③来氟米特(1eftunomide。LEF)：剂量为10-20mg／d，口服。主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。④抗疟药(antimalarials)：包括羟氯喹和氯喹两种。可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用。该类药起效缓慢，服用后2-3个月见效。用法为羟氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。前者的不良反应较少，但用药前和治疗期间应每年检查1次眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。氯喹的价格便宜，但眼损害和心脏相关的不良反应(如传导阻滞)较羟氯喹常见，应予注意。⑤硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)：常用剂量为l-2mg/kg/d，一般100-150mg/d。主要用于病情较重的RA患者。不良反应有恶心、呕吐、脱发，皮疹、肝损害、骨髓抑制，可能对生殖系统有一定损伤，偶有致畸。服药期间应定期查血常规和肝功能。⑥环孢索A(cyclosporinA，CysA)：与其他免疫抑制剂相比，CysA的主要优点为很少有骨髓抑制，可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者。常用剂量1-3mg/kg/d。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。不良反应的严重程度、持续时间与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。⑦环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：较少用于RA。对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。临床上对于RA患者应强调早期应用DMARDs。病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上DMARDs的联合应用。主要联合用药方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2种或3种联合，亦可考虑环孢素A等与上述药物联合使用。但应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法。（3）生物制剂可治疗RA的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂、白细胞介素(IL)-l和IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等。①TNF-α拮抗剂：该类制剂主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。与传统DMARDs相比，TNF-a拮抗剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。依那西普的推荐剂量和用法是25mg/次，皮下注射，每周2次或50mg/次，每周1次。英夫利西单抗治疗RA的推荐剂量为3mg/kg/次，第0、2、6周各1次，之后每4-8周1次。阿达木单抗治疗RA的剂量是40mg／次，皮下注射，每2周1次。这类制剂可有注射部位反应或输液反应，可能有增加感染和肿瘤的风险，偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。用药前应进行结核筛查，除外活动性感染和肿瘤。②IL-6拮抗剂(tocilizumab)：主要用于中重度RA，对TNF-a拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4-10mg/Kg，静脉输注，每4周给药1次。常见的不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等。③IL-l拮抗剂：阿那白滞素(anakinra)是目前唯一被批准用于治疗RA的IL-1拮抗剂。推荐剂量为100mg／d，皮下注射。其主要不良反应是与剂量相关的注射部位反应及可能增加感染概率等。④抗CD20单抗：利妥昔单抗(rituxiaIIIb)的推荐剂量和用法是：第一疗程可先予静脉输注500-1000mg，2周后重复1次。根据病情可在6-12个月后接受第2个疗程。每次注射利妥昔单抗之前的半小时内先静脉给予适量甲泼尼龙。利妥昔单抗主要用于TNF-a拮抗剂疗效欠佳的活动性RA。常见的不良反应是输液反应，静脉给予糖皮质激素可将输液反应的发生率和严重度降低。其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等，可能增加感染概率。⑤CTLA4-Ig：阿巴西普(abatacept)用于治疗病情较重或TNF-a拮抗剂反应欠佳的患者。根据患者体质量不同，推荐剂量分别是：500mg(<60kg)、750mg(60-100kg)、1000mg(>100kg)，分别在第O、2、4周经静脉给药，每4周注射1次。主要的不良反应是头痛、恶心，可能增加感染和肿瘤的发生率。（4）糖皮质激素糖皮质激素(简称激素)能迅速改善关节肿痛和全身症状。在重症RA伴有心、肺或神经系统等受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定。针对关节病变，如需使用，通常为小剂量激素(泼尼松≤7．5mg/d)仅适用于少数RA患者。激素可用于以下几种情况：①伴有血管炎等关节外表现的重症RA。②不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗。③其他治疗方法效果不佳的RA患者。④伴局部激素治疗指征(如关节腔内注射)。激素治疗RA的原则是小剂量、短疗程。使用激素必须同时应用DMARDs。在激素治疗过程中，应补充钙剂和维生素D。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。（5）植物药制剂①雷公藤：对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚乏研究。一般给予雷公藤多苷30-60mg／d，分3次饭后服用。主要不良反应是性腺抑制，导致男性不育和女性闭经。一般不用于生育期患者。其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。②白芍总苷：常用剂量为600mg，每日2-3次。对减轻关节肿痛有效。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。③青藤碱：每次20-60mg，饭前口服，每日3次，可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。3.外科治疗RA患者经过积极内科正规治疗，病情仍不能控制，为纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治RA，故术后仍需药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、人工关节置换术、关节融合术以及软组织修复术。（1）滑膜切除术：对于经积极正规的内科治疗仍有明显关节肿胀及滑膜增厚，X线显示关节间隙未消失或无明显狭窄者，为防止关节软骨进一步破坏可考虑滑膜切除术，但术后仍需正规的内科治疗。（2）人工关节置换术：对于关节畸形明显影响功能，经内科治疗无效，X线显示关节间隙消失或明显狭窄者，可考虑人工关节置换术。该手术可改善患者的日常生活能力，但术前、术后均应有规范的药物治疗以避免复发。（3）关节融合术：随着人工关节置换术的成功应用，近年来，关节融合术已很少使用，但对于晚期关节炎患者、关节破坏严重、关节不稳者可行关节融合术。此外，关节融合术还可作为关节置换术失败的挽救手术。（4）软组织手术：RA患者除关节畸形外，关节囊和周围的肌肉、肌腱的萎缩也是造成关节畸形的原因。因此．可通过关节囊剥离术、关节囊切开术、肌腱松解或延长术等改善关节功能。腕管综合征可采用腕横韧带切开减压术。肩、髋关节等处的滑囊炎，如经保守治疗无效，需手术切除。腘窝囊肿偶需手术治疗。类风湿结节较大，有疼痛症状，影响生活时可考虑手术切除。4.其他治疗除前述的治疗方法外。对于少数经规范用药疗效欠佳，血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑免疫净化，如血浆置换或免疫吸附等治疗。但临床上应强调严格掌握适应证以及联用DMARDs等治疗原则。此外。自体干细胞移植以及间充质干细胞治疗对RA的缓解可能有效，但仅适用于少数患者，仍需进一步的临床研究。第三章成人斯蒂尔病【疾病名称】成人斯蒂尔病（adultonsetstill'sdisease,AOSD）【概述】是一组病因和发病机制不明，临床以高热、一过性皮疹、关节炎（痛）和白细胞升高为主要表现的综合征。斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病(adultonsetStill’sdisease，AOSD)。本病曾称为“变应性亚败血症”，1987年以后统一称为AOSD。本病病因尚不清楚。临床特征为发热、关节痛和(或)关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴系统损害。无特异性的诊断方法和标准。某些疾病的早期阶段，如肿瘤、感染性疾病、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎／多肌炎(PM／DM)、干燥综合征(SS)等风湿性疾病，酷似AOSD样的特征，故需排除肿瘤、感染以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。某些患者即便诊断为AOSD，也需在治疗中密切随诊，以进一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，无地域差异。好发年龄为16-35岁。AOSD患者的病情、病程呈多样性，少部分患者1次发作缓解后不再发作，有自限倾向，而多数患者缓解后易反复发作。本病作为一种独立性疾病，已得到广泛的承认。【临床表现】1.症状和体征(1)发热：是本病最常见、最早出现的症状。80％以上的患者呈典型的弛张热，体温常达39℃以上。（2）皮疹：是本病的另一主要表现，约见于85％以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹。有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。（3）关节及肌肉症状：几乎100％患者关节疼痛，关节炎在90％以上。膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指问关节亦可受累。发病早期受累关节少，以后可呈多关节炎。受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌痛常见，约占80％以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。（4）咽痛：多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重。退热后缓解。抗生素治疗无效。（5）其他临床表现：可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛(少数似急腹症)、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。较少见的有肾脏损害、中枢神经系统异常、周围神经系统损害。少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。2.实验室检查(1)血常规及红细胞沉降率：在疾病活动期，90％以上患者中性粒细胞增高，80％左右的患者血白细胞计数≥15X109/L。约50％患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100％患者红细胞沉降率(ESR)增快。（2）肝酶：部分患者肝酶轻度增高。（3）血液细菌培养：阴性。（4）类风湿因子(RF)和抗核抗体(ANA)：阴性，仅少数患者可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。（5）血清铁蛋白(SF)：SF升高对诊断AOSD有重要意义。本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义。（6）滑液和浆膜腔积液：白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。【诊断要点】本病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上。国内外至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准(即Yamaguch标准)。1.Cush标准必备条件：①发热≥39℃；②关节痛或关节炎；③RF<1：80；④ANA<I：100。另需具备下列任何2项：①血白细胞≥15xlO9／L；②皮疹；③胸膜炎或心包炎；④肝大或脾大或淋巴结肿大。2.日本标准主要条件：①发热≥39℃并持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型皮疹；④血向细胞≥15x109／L。次要条件：①咽痛；②淋巴结和(或)脾肿大；③肝功能异常；④RF和ANA阴性。此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿性疾病。符合5项或更多条件(至少含2项主要条件)，可做出诊断。诊断要点出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。（1）发热是本病最突出的症状。出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。（2）皮疹子躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。（3）通常有关节痛和(或)关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。（4）外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血堵养阴性。（5）血清学检查：多数患者RF和ANA均阴性。（6）多种抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗有效。【鉴别诊断】在诊断AOSD之前应注意排除下列疾病。（1）恶性肿瘤：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤。AOSD患者65％可出现淋巴结病。对于反复发作、治疗效果不明显者，一定要多次行骨髓穿刺及淋巴结活检，以减少误诊、漏诊。尤其应注意淋巴瘤。（2）感染性疾病：在感染性疾病中要特别注意败血症、组织器官的脓肿和某些病毒感染。（3）其他结缔组织病：RA、SLE、原发性SS、PM、混合性结缔组织病及血管炎。到目前为止尚未发现AOSD有相对特异的自身抗体出现，这对于与其他结缔组织病鉴别极为重要。【治疗原则及方案】本病尚无根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、防止复发。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用非甾类抗炎药(NSAIDs)；对单用NSAIDs不缓解．加用糖皮质激素，常用泼尼松0.5-1.0mg/kg/d；仍不缓解或激素减量复发，加用改变病情抗风湿药物(DMARDs)，首选甲氨蝶呤(MTX)；病情控制不满意，在MTX基础上，联合其他DMARDs，部分难治或莺症患者，可配合糖皮质激素冲击治疗，必要时予生物制剂。缓解后逐个减停DMARDs，到单予MTX维持，同时递减激素用量，过渡到仅予NSAIDs，然后停药观察。（1）NSAIDs急性发热炎症期的治疗可首先单独使用，约有1／4左右AOSD患者，经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。一般NSAIDs需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1-3个月，再逐渐减量。定期复查肝功能、肾功能及血常规，注意不良反应。（2）糖皮质激素对单用NSAIDs无效，症状控制不好，常用泼尼松0.5-1.0mg/kg/d，待症状控制、病情稳定1-3个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。病情严重者如顽固发热、重要脏器损害、严重血管炎、ESR极快、常规DMARDs联合治疗半年以上效果差，需用大剂量激素(泼尼松≥0.5-1.0mg/kg/d)，也可用甲泼尼龙冲击治疗,通常剂量每次500-1000mg，缓慢静脉滴注，可连用3d。必要时l-3周后可重复使用，间隔期和冲击后继续口服泼尼松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充防治骨质疏松的相父药物，如抑制破骨细胞的双膦酸盐、活性维生素D。（3）DMARDs激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用DMARDs。使用DMARDs时首选MTX；单用MTX仍不缓解。或转入以关节炎为主要表现的慢性期时。在此基础上，采用联合其他DMARDs策略。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用或联合使用来氟米特(LEF)，在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。常用的DMARDs如下：1)MTX：口服、肌肉注射或静脉注射均有效。口服60％吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用。临床多采用每周1次给药。常用剂量为7.5-20mg/w，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制、肝功能受损和肺间质病变，也可引起流产、畸胎和影响生育能力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。2)LEF：剂量为l0-20mg/d。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞、血小板下降等。也有引起间质性肺炎的报道，服药初期应定期查肝功能和血常规。因有致畸作用，故孕妇禁服。3)抗疟药：有氯喹和羟氯喹2种。该药起效慢，服用后3以个月疗效达高峰，至少连服6个月后才能宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg／d，羟氯喹200-400mg／d。本药有蓄积作用，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前应常规查心电图，有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。羟氯喹安全性较氯喹明显提高。4)硫唑嘌呤(AZA)：口服后约50％吸收。常用剂量1-2mg/kg/d，一般100mg/d，维持量为50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括白细胞及血小板减少、贫血)。胃肠道反应有恶心、呕吐，可有肝损害等。服药期间应定期查血常规和肝功能等，用药最初前8周，应每周至少复查全血细胞计数1次。5)柳氮磺胺吡啶(SASP)：一般服用4-8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。使用方法：每日250-500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有自细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。6）环孢素A(CsA)：口服起始量为3-5mg/kg.d，维持量为2-3mg/kg/d。常见的不良反应包括：高血压、肝毒性、肾毒性、神经系统损害、继发感染及胃肠道反应等。7)环磷酰胺(CTX)：重症患者还可使用环磷酰胺(CTX)治疗。CTX有冲击疗法及小剂量用法，二者相比较，冲击疗法不良反应较小。冲击疗法为500～1000mg/m2体表面积。每3-4周1次，均经静脉滴注。小剂量为1-2mg/kg/d，一般100mg/d，维持量为50mg/d。常见的不良反应包括：恶心呕吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌(我国较少见)、肝损害及黄疸、脱发、感染、致畸和性腺抑制。如临床症状和体征消失，血常规正常，ESR正常，血清铁蛋白降至正常水平，则提示病情缓解。病情缓解后首先要将激素减量，但为继续控制病情，防止复发，DMARDs应继续应用较长时间，剂量可酌减。(4)生物制剂是难治、复发、重症和高度活动的AOSD的治疗新途径，抗肿瘤坏死因子-α、抗白细胞介素(IL)-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等已开始用于治疗AOSD。（5)其他部分植物制剂，如雷公藤多苷、青藤碱、白芍总苷已应用于多种风湿性疾病的治疗。在本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用。AOSD患者的病情、病程呈多样性，少部分患者1次发作缓解后不再发作。有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似RA。需强调指出的是AOSD是一种排除性诊断的疾病，至今仍无特定的统一诊断标准。即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后；且长期观察随访，注意转化为诸如肿瘤、感染和其他疾病等，从而修订诊断，改变治疗方案。PAGE122第四章干燥综合征【疾病名称】干燥综合征（Sjogren'ssyndrome，SS）【概念】干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床表现错综复杂，除了口、眼干燥外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。本病分为原发性和继发性两类，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病(CTD)的SS。后者是指发生于另一诊断明确的CTD，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等的SS。本指南主要叙述原发性干燥综合征(pSS)。pSS属全球性疾病，用不同的诊断标准在我国人群的患病率为0.29％-0.77％。在老年人群中患病率为3％-4％。本病女性多见，男女比为l:9-1:20。发病年龄多在40-50岁，也见于儿童。【临床表现】本病起病多隐匿。大多数患者很难说出明确的起病时间，临床表现多样，病情轻重差异较大。1.局部表现（1）口干燥症：因涎腺病变，使涎液黏蛋白缺少而引起下述常见症状：①有70％-80％患者诉有口干，但不一定都是首症或主诉，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需起床饮水等。②猖獗性龋齿是本病的特征之一。约50％的患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。③腮腺炎，50％患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。大部分在10d左右可以自行消退，但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少。有的伴有发热。对部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的町能。④舌部表现为舌痛。舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑。⑤口腔黏膜出现溃疡或继发感染。（2）干燥性角结膜炎：因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者痛哭无泪。部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。（3）其他浅表部位：如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌较少而出现相应症状。2.系统表现除口眼干燥表现外，患者还可出现全身症状如乏力、发热等。约有2/3患者出现系统损害。（1）皮肤：皮肤病变的病理基础为局部血管炎。有下列表现：①过敏性紫癜样皮疹：多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现。每批持续时间约为10d，可自行消退而遗有褐色色素沉着。②结节红斑较为少见。③雷诺现象：多不严重，不引起指端溃疡或相应组织萎缩。（2）骨骼肌肉：关节痛较为常见。仅小部分表现有关节肿胀，但多不严重，且呈一过性。关节结构的破坏非本病的特点。肌炎见于约5％的患者。（3）肾：国内报道约有30％-50％患者有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为因I型肾小管酸中毒而引起的低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病。表现为多饮、多尿的肾性尿崩亦常出现于肾小管酸中毒患者。通过氯化铵负荷试验可以看到约50％患者有亚临床型肾小管酸中毒。近端肾小管损害较少见。对肾小管酸中毒的患者在有条件的情况下最好做肾脏病理检查，以了解肾脏病变．包括肾小管和肾小球受损的程度，是以细胞浸润为主还是纤维化硬化为主，通过对病理的了解可以正确地指导治疗。在这些患者中。小部分出现较明显的肾小球损害，临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。（4）肺：大部分患者无呼吸道症状。轻度受累者出现干咳，重者出现气短。肺部的主要病理为问质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化。少数人可因此导致呼吸功能衰竭而死亡。早期肺间质病变在肺x线片上并不明显，只有高分辨率肺CT方能发现。另有小部分患者出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳。（5）消化系统：胃肠道可以因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状。约20％患者有肝脏损害，特别是部分患者合并自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化。慢性胰腺炎亦非罕见。（6）神经系统：累及神经系统的发生率约为5％。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。（7）血液系统：本病可出现白细胞减少或(和)血小板减少，血小板低下严重者可伴出血现象。本病淋巴肿瘤的发生率约为健康人群的44倍。国内已有pss患者出现血管免疫母细胞性淋巴结病(伴巨球蛋白血症)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等报道。【诊断要点】症状及体征（1）口腔症状：①持续3个月以上每日感到口干，需频频饮水、半夜起床饮水等；②成人期后有腮腺反复或持续性肿大；③吞咽干性食物有困难，必须用水辅助；④有猖獗性龋齿，舌干裂，口腔往往继发有霉菌感染。（2）眼部症状：①持续3个月以上的每日不能忍受的眼干；②感到反复的“砂子”吹进眼内的感觉或磨砂感；③每日需用人工泪液3次或3次以上；④其他有阴道千涩、皮肤干痒、临床或亚临床型肾小管酸中毒或上述其他系统症状。2.辅助检查（1）眼部：①Schirmer(滤纸)试验(+)：即≤5mm／5min(健康人为>5mm／5min)；②角膜染色(+)：双眼各自的染点>10个；③泪膜破碎时间(+)：即≤10s(健康人>10s)。（2）口腔：①涎液流率(+)：即15min内收集到自然流出涎液≤1．5ml(健康人>1．5m1)；②腮腺造影(+)：即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影；③涎腺核素检查(+)：即涎腺吸收、浓聚、排出核素功能差；④唇腺活检组织学检查(+)：即在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为1个灶，凡示有淋巴细胞灶≥l者为(+)。（3）尿：尿pH多次>6则有必要进一步检查肾小管酸中毒相关指标。（4）周围血检测：可以发现血小板低下，或偶有的溶血性贫血。（5）血清免疫学检查：①抗SSA抗体：是本病中最常见的自身抗体，约见于70％的患者；②抗SSB抗体：有称是本病的标记抗体，约见于45％的患者；③类风湿因子：约见于70％，80％的患者，且滴度较高常伴有高球蛋白血症；④高免疫球蛋白血症，均为多克隆性，约见于90％患者。（6）其他：如肺影像学，肝肾功能测定可以发现有相应系统损害的患者。3.诊断标准参照2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准。见表1附表12002年修订的SS国际分类（诊断）标准Ⅰ．口腔症状：3项中有1项或1项以上：1．每日感到口干持续3个月以上2．成年后腮腺反复或持续肿大3．吞咽干性食物时需用水帮助Ⅱ．眼部症状：3项中有1项或1项以上：1．每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上2．感到反复的砂子进眼或砂磨感3．每日需用人工泪液3次或3次以上Ⅲ．眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性：1．SchirmerI试验（＋）（≤10mm/5min）2．角膜染色（＋）（≥4vanBijsterveld计分法）Ⅳ．组织学检查：小唇腺病理示淋巴细胞灶≥lⅤ．唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性1．唾液流率（＋）（≤1.5ml/15min）2．腮腺造影（＋）3．腮腺同位素检查（＋）Ⅵ．自身抗体：抗SSA或抗SSB抗体（＋）（双扩散法）注：（1）原发性SS：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：=1\*GB3①符合表中4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ（组织学检查）和（或）Ⅳ（自身抗体）。②条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任3条阳性。（2）继发性SS：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而符合表中条目Ⅰ和Ⅱ中任一条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条。（3）诊断l或2者必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。【鉴别诊断】1.SLE：pSS多见于中老年妇女，发热，尤其是高热的