抗组胺药物治疗的安全性评价

关于抗组胺药物治疗的安全性评价第1页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三治疗荨麻疹临床用药思路

第二代抗组胺药第一代抗组胺药+

雷公藤制剂++

糖皮质激素

免疫抑制剂+疗效不良反应第2页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三系统药物治疗控制症状策略NonsedatingH1-antihistamine(nsAH)nsAHupdosing(upto4x)AddLeukotrieneantagonistorchangensAHAddCiclosporinA,H2-antihistamine,Dapsone,Omalizumabifsymptomspersistafter2weeks

ifsymptomspersistafter1-4weeks

Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Allergy2009:64:1427–1443第3页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略安全有效方便规则第4页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三安全性问题的考虑：中枢镇静作用心脏的毒性特殊人群的安全性第5页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三H1抗组胺药潜在的不良反应SimonsFER,NEngJMed2004;351:2203-2217第6页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三

中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体脑内组胺主要分布于组胺能神经和肥大细胞中；其神经纤维广泛投射到丘脑、边缘叶、大脑皮层等脑区；通过与H1受体结合，组胺参与以下功能：睡眠/觉醒周期，认知，记忆，运动及攻击行为，体温调节等；抗组胺药透过血脑屏障，阻断脑部组胺与H1受体结合，从而产生嗜睡等中枢抑制作用。SimonsFER,NEngJMed2004;351:2203-2217第7页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三中枢抑制其程度与渗透入大脑的抗组胺药物的剂量呈正相关

ManabuTashiro.Nano-bio-imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences第8页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三Non-neuralcapillary中枢与外周毛细血管结构比较IntercellularcleftPinocyticvesiclefenestraTightjunctionneuralcapillary第9页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三影响抗组胺致中枢镇静作用的因素中枢与外周H1受体异质性（？？）药物的亲脂性（LogP)和电荷（LogD)糖蛋白P的作用药物与血浆蛋白的结合率第10页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三中枢抑制作用的评价标准ThreefactorsestablishthecriteriafordeterminingthenonsedativepropertiesofanH1antihistamine（ConsensusGrouponNewGenerationAntihistamines(CONGA)：incidenceofsubjectivesomnolence；theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions；quantificationofH1receptoroccupationusingpositronictomography.Whilethelasttwoareparticularlyimportant.《Newantihistamines:acriticalview.》JPediatr(RioJ).2006Nov;82(5Suppl):S173-80.第11页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知、精神运动和驾驶行为影响的随机、双盲、安慰剂对照研究

试验设计：1.入组：18例男性志愿者（30.5岁，23～44岁）；2.分组：双盲；A组：FEX，180mg；B组：FEX，180mg+酒精C组：盐酸羟嗪，50mg；D组：盐酸羟嗪，50mg+酒精E组：安慰剂；F组：安慰剂+酒精3.酒精剂量：0.3g/kg（相当于社交剂量酒精，0.43～0.5g/L）4.每天上午10点给药，服药后的1、3、5小时进行认知与精神运动功能的测试；5.评判标准：主观评分、闪烁临界频率（CFF）、识别反应时间（RRT）、运动反应时间(MRT）、总反应时间（TRT）、制动反应时间（BRT）《Asingle-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol,withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol,onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar.》ClinTher.2003May;25(5):1518-38.第12页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三结果：非索非那定单独或合并酒精与安慰剂组对比，在任何时段，CFF、RRT、MRT、TRT、BRT改变都无明显差异。结论：盐酸非索非那定对驾驶员的认知、精神运动功能无影响，即使合并0.3g/kg的酒精《Asingle-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol,withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol,onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar.》ClinTher.2003May;25(5):1518-38.第13页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三PET扫描测定脑部H1受体占有率（H1RO）正电子断层扫描（PET），以11C标记的多塞平作为放射性配体：第一代H1受体拮抗剂占领了50%-90%位于额面皮层、颞面皮层、海马区及脑桥的H1受体，认知功能/精神运动功能受损；第二代H1受体拮抗剂，由于其亲脂性和与CNS内血管内皮细胞表达的P-gp的高亲和力，其占领CNS的H1受体各异，从非索非那定的无占领到西替利嗪的占领30%不等。TashiroMetal,JClinPharmacol2004;44:890-900TashiroMetal,BrJClinPharmacol2006;61:16-26第14页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三fexofenadine(FEX)非索非那定RolesofhistamineinregulationofarousalandCognition:functionalneuroimagingofhistamineH1receptorsinhumanbrain

M.Tashiroetal.LifeSciences72(2002)409–414fexofenadine(FEX)非索非那定

120mgcetirizine(CET)西替利嗪

20mgSubjpsychomotortestingPETimagingagentofH1Rs：11C-doxepinResults：NoH1RsinthecerebralcortexwereoccupiedbyFEX;30%ofH1RswereoccupiedbyCET第15页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三BindingpotentialofFEXisequaltothatofplacebo,whilethatofCETislowerthanthatofbothplaceboandFEXintransaxialslices(TOP)andsagittalslice(BOTTOM).第16页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三Results：LatencytoREMsleepwasincreasedfollowingchlorpheniramine(107.60±40.52min)comparedwithbaseline(71.25±20.73min,p≤0.05);Nosignificantchangewasobservedafterdosingwithfexofenadine(84.20±53.71min).第17页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三左西替利嗪地氯雷他定盐酸非索非那定嗜睡（%）2.1～6.80.70镇静（%）0.40.10精神运动和认知力损害

无论是美国和欧洲，都建议从事驾驶、操作机械、或从事危险活动的患者在服药前考虑一下左西替利嗪所带来的嗜唾、镇静、认知损害

对司机的驾驶行为没有影响，不会增强乙醇对精神运动的损害

对司机的判断力、反应时间、驾驶行为没有影响，即使合并1个单位剂量的酒精（相当于0.3g/kg）《ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofDesloratadine,FexofenadineandLevocetirizineAComparativeReview》ClinPharmacokinet2008;47(4):217-230Theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions第18页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三非索非那定——大分子地氯雷他定氯雷他定左西替利嗪西替利嗪依巴斯汀盐酸非索非那定分子量310.82382.89461.81461.81469.62538.13分子量越大越不易透过血脑屏障第19页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三非索非那定——两性离子两性离子的优势：两性离子为极性，水溶性大，脂溶性差；非索非那定的分配系数（logP，疏水性的度量）在中性PH处较低，logP=0.49,0.3）因此不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱。LinH,YooJW,RohHJ,etal.Transportofanti-allergicdrugsacrossthepassageculturedhumannasalepithelialcellmonolayer.EurJPharmSci2005;26(2):203-10特非那定：碱性分子带有适度的亲脂性盐酸非索非那定：两性离子第20页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三非索非那定——P-gp底物P-糖蛋白属于流出性转运蛋白，是构成血脑屏障的内皮细胞；ManabuTashiro.Nano-bio-imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences第21页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三非索非那定——P-gp底物非索非那定通过P-gp转运P-gp通过限制非索非那定的吸收而减少其进入大脑增加Fexofenadine流出性转运减少P-gp增加减少DMD37:529–535,2009第22页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三大分子量两性离子P-gp底物血脑屏障减少进入增加排出非索非那定最少透过血脑屏障产生中枢抑制作用第23页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用第24页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三关于抗组胺药物心脏毒性问题第25页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三心脏动作电位的产生：K+、Na+和Ca++

等离子流动。去极化：Na+迅速内流伴随着Ca++内流(P波和RS波）；复极化：K+外流（T波）。心脏动作电位的产生第26页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三mVItoIKsIK1IKrIK(ATP)(duringischaemia)Alterationinactionpotentialwithindividualblockadeofpotassiumchannel第27页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三病人（女性）电解质紊乱（低钾、低钙和低镁）药物（影响心电活动、药物相互作用）心脏疾病（先天性QT间期延长、窦缓、房室阻滞、缺血性心脏病、心肌病、高血压、心肌炎等）脑血管疾病（颅内出血）全身疾病（肝病、肾病、甲低）ECG异常（QT延长、继发性双束支传导阻滞等）导致QT延长和尖端扭转型心律异常的危险因素第28页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三抗组胺药物的心脏毒性

过量服用致死性心律失常脏器功能状态合并用药尖端扭转型室性心动过速药物的特殊结构血药浓度QT间期延长阻滞心脏K

通道心室复极延缓＋第29页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三第2代抗组胺药的药理学特性总结地氯雷他定----左西替利嗪+---非索非那定---+

氯雷他定--++西替利嗪+---

潜在的药物嗜睡抗胆碱新陈代谢药物相互作用

1.Monroeetal.Araneimittelforschug.1992:42:11192.Nelsonetal.AnnSllergyAsthmsImmunol.2000.84.5173.Tannergrenetal.ClinPharmacolTher.2003:74:4234.Nicolasetal.C