房颤性卒中诊治现状和未来

关于房颤性卒中诊治现状和未来第1页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三卒中的流行病学世界死亡率最高的三大疾病：脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病卒中的“四高”：发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高全球每年新增1500万卒中，其中500万死亡1在美国，每年有80万卒中；卒中致死占所有死亡的1/182中国卒中发病率约为120-180/10万，死亡率约为60-120/10万1.WHO2004availableat/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf;

2.Lloyd-Jonesetal.Circulation2009;3.NINDS2008availableat/disorders/卒中/poststrokerehab.htm#disabilities第2页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008中国死因顺位恶性肿瘤第3页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三卒中的分类及病因缺血性卒中是最常见的卒中类型，占所有卒中的75%-80％第4页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三心房纤颤是心源性卒中的最常见原因Wolfetal.stroke1991;/health/dci/Diseases/af/af_signs.html;Fusteretal.Circulation2006;Paciaronietal.stroke2007SingerDEetal.Chest2008;33:546S–592S.GoAS.AmJGeriatrCardiol2005;14:56–61.AF是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1AF患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2约20%的缺血性卒中是由于心源性因素引起的

；其中，AF是最常见的病因，占到15%4,5,6AF是80岁以上人群脑梗死的首要原因（36%）第5页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三AF和非AF患者的CV事件率EventrateofCVdeath/MI/Stroke(%)Time(months)AFNon-AFPatientswithahistoryofAF联合的血管性死亡、MI和卒中事件于有或无AF患者年龄性别和其他危险因素调整后0510061224108GotoSetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.AmHeartJ2008;156:855-863.第6页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三AF使卒中的死亡率翻倍

AF与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1.Marinietal.stroke2005意大利的基于人群的研究1第7页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三Linetal.stroke1996AF导致的卒中更严重第8页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三AF显著增加了卒中复发的危险

卒中事件后的第1年内,AF患者的卒中复发率为6.9%，而非房颤者为4.7%两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大AF与非房颤患者卒中复发率比较1.Marinietal.stroke2005;2.Penadoetal.AmJMed2003意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治疗第9页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三AF的流行病学AF患病率在普通人群为1%，在40岁以上为2.3%，在60岁以上人群为4%，在75岁以上人群为10-15%单纯AF的年卒中危险4.5%,如合并高血压和高血糖则上升到8-9%；有卒中或TIA的AF者的危险最高；卒中2周内的复发率高（每天0.3-1.1%）AF者终生的卒中危险为30%，预防卒中是AF患者最重要的治疗目的国内心源性卒中的诊断率4.5-8.8%，国外心源性卒中的诊断率为20％第10页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三AF的流行病学国外心源性卒中的诊断率为20％，国内心源性卒中的诊断率为4.5-8.8%。在国外,应该接受华法林抗凝治疗的患者中,仅有15%~44%的患者得到了治疗,在我国,这一比例更低,仅1.7%。脑卒中发生率高,抗凝药服用率低,是我国房颤患者的特点之一。第11页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三非瓣膜性房颤（NVAF）是心源性卒中的主要危险因素Framingham心脏研究报告经年龄、性别和血压状态调整后，非瓣膜性房颤患者脑卒中的危险仍是其他患者的5-6倍。随后在不同国家完成的许多临床研究证明，非瓣膜性房颤是脑卒中的危险因素。在我国的房颤患者中，非瓣膜性房颤所占的比例为65.2%，房颤的脑梗死发生率占15-20%。第12页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

胡大一等对中国心房颤动现状的流行病学研究

缺血性卒中约20%由心源性栓塞引起。其中，约半数为非瓣膜病性心房颤动，1/4为瓣膜性心脏病，左心室附壁血栓约占1/3。第13页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三非瓣膜性房颤脑梗死发病机制复杂

房颤发生脑梗死的发病机制较为复杂，一般认为心源性栓子脱落导致脑栓塞，这一机制通过心脏彩超及经食管超声心动图探及左心房和（或）左心耳附壁血栓已得到证实，但是约有70%的非瓣膜性房颤患者找不到心源性栓子的证据。新近发表的《美国心房颤动治疗指南》中也指出，“由于尚未明确心房颤动患者血栓栓塞的病理生理机制，因此也不完全清楚引起其脑梗死的机制”。第14页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三AF者的危险分级目前有几十个关于非瓣膜性心房颤动卒中风险的评估方案。

2008年心房颤动卒中风险调查组对其中12个方案进行了比较和分析。

第15页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三非瓣膜性心房颤动卒中风险分层方案基本信息分层方案（出版年份）制定方式终点事件分层级别观察变量AtrialFibrillationInvestigators(1994)随机临床试验脑梗死高危/中危/低危临床变量StrokePreventioninAtrialFibrillationInvestigators(1995)随机临床试验脑梗死+非中枢神经系统栓塞高危/中危/低危临床变量+超声心动图EuropeanAtrialFibrillationTrialStudyGroup(1995)随机临床试验任何系统栓塞高危/中危/低危临床变量+CTAtrialFibrillationInvestigators(1998)随机临床试验脑梗死多层临床变量+超声心动图StrokePreventioninAtrialFibrillationInvestigators(1999)随机临床试验脑梗死高危/中危/低危临床变量+超声心动图CHADS2(2001)专家共识脑梗死+TIA多层临床变量AmericanCollegeofChestPhysicians(2001)专家共识未详细说明高危/中危/低危临床变量+超声心动图FraminghamHeartStudy(2003)流行病学研究系统栓塞多层临床变量VanWalravenetal(2003)随机临床试验脑梗死+TIA高危/中危/低危临床变量AmericanCollegeofChestPhysicians(2004)专家共识未详细说明高危/中危/低危临床变量+超声心动图Birmingham/NICE(UK)(2006)专家共识脑梗死+非中枢神经系统栓塞高危/中危/低危临床变量+超声心动图ACC/AHA/ESCGuidelines(2006)专家共识脑梗死+非中枢神经系统栓塞高危/中危/低危临床变量+超声心动图第16页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三目前主要的三级分层方案分层方案低危中危高危AFIInvestigators(1994)年龄＜65岁且无其他危险因素年龄＞65岁，无其他危险因素卒中或TIA病史，高血压病，糖尿病SPAFinvestigators无危险因素高血压病，糖尿病卒中或TIA病史，年龄＞75岁的女性CHADS2(2001)—classic0分1-2分3-6分CHADS2—revised0分1分2-6分Framingham(2003)0-7分8-15分16-31分NICEguidelines(2006)年龄＜65岁且无中危或高危危险因素年龄≥65岁且无高危危险因素；年龄＜75岁有高血压病，糖尿病或血管疾病卒中或TIA病史或栓塞事件；年龄≥75岁有高血压病，糖尿病或血管疾病；心脏瓣膜疾病或心力衰竭或左心室收缩功能障碍ACC/AHA/ESCguidelines(2006)无危险因素年龄≥75，或高血压病，或心力衰竭，LVEF≤35%，或糖尿病卒中、TIA或栓塞病史，或≥2个中危的危险因素EighthACCPguidelines(2008)无危险因素年龄＞75岁，或高血压病，或中-重度左心室收缩功能障碍，或心力衰竭，或糖尿病卒中、TIA或栓塞病史，或≥2个中危的危险因素Birmingham(2009)无危险因素同时存在下列两个危险因素：心力衰竭，LVEF≤40%，高血压病，糖尿病，血管疾病，女性，年龄65-74岁卒中、TIA或栓塞病史，或≥2个中危的危险因素CHA2DS2-VASc(2009)0分1分2-9分第17页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三经典的CHADS2分层方案危险因素评分心力衰竭（C）1高血压（H）1年龄＞75岁（A）1糖尿病（D）1卒中/TIA（S）2低危：0分；中危险：1分；高危：3-6分第18页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三房颤脑卒中危险因素的研究现状

英国慢性病协作中心及皇家内科医师协会针对18个方案进行的系统评价后发现，卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史、高龄、高血压及器质性的心脏病（左心室收缩功能障碍或肥厚）是有力的房颤脑卒中预测因素。第19页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

12个方案分别纳入了4-8个（平均6个）临床和其他变量，所有方案均纳入了卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史这一变量，其他常见变量在这些方案中的出现频率不尽相同，依次为年龄（83%）、高血压（83%）、糖尿病（83%）、心力衰竭（50%）、左心室收缩功能减退（50%）、收缩期血压（42%）、冠心病（33%）和女性（25%）。第20页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

目前针对非瓣膜性房颤脑卒中危险因素的研究主要集中在：卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史、年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能减退、收缩期血压、冠心病和女性、左房栓子、二尖瓣钙化。第21页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

在重视纳入分层方案的先关危险因素的同时，房颤卒中的一些其他危险因素也逐渐得到重视如血浆BNP、DD（D-二聚体）、纤维蛋白原、经食道超声下自发性回声增强、左房结构、颈动脉动脉粥样硬化、高同型半胱氨酸、尿酸等。第22页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三CHA2DS2-VASc分层方案危险因素评分充血性心力衰竭/左心室功能不全（C）1高血压（H）1年龄＞75岁（A）2糖尿病（D）1卒中/TIA/血栓-栓塞形成（S）2血管疾病（心肌梗死、外周血管栓塞、大动脉斑块病史）（VA）1年龄在65-74岁之间（A）1女性（S）1低危：0分；中危险：1分；高危：2-9分第23页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三心源性卒中的二级预防策略心源性卒中的患者再度发生卒中的风险很高二级预防（即预防卒中的再次发生）是心源性卒中治疗策略中非常重要的一部分二级预防的策略是服用口服抗凝药物第24页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2010年欧洲心脏病学会指南AF患者的危险分级及建议

CHA2DS2-VASc评分指南建议≥2

口服抗凝治疗,通过调整剂量,控制国际标准化比率(INR)值在2.0-3.0之间1

口服抗凝治疗或阿司匹林75-325mg/d,但更推荐口服抗凝治疗0

可给予阿司匹林75-325mg/d或不采取抗栓治疗,但更推荐不采取抗栓治疗第25页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2010年欧洲心脏病学会指南AF患者出血风险评估首字母临床特点得分H高血压1A肾功能或肝功能异常(每项1分)1或2L卒中1B出血1S不稳定的INR值1E高龄(如年龄>65岁)1D吸毒或饮酒史(每项1分)1或2总计9第26页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

HAS-BLED评分超过3分,即为“高危”,此时,无论是采取维生素K拮抗剂还是阿司匹林治疗都应该更加谨慎,并且要注意在开始抗凝治疗后定期复查。第27页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

心源性卒中的抗栓治疗:华法林的疗效肯定综合分析指出，华法林减少心房颤动患者的脑卒中复发率和所有血管事件约50%，同时增加出血的机会，但没有颅内出血的报道。2005年公布的Ⅲ期、多中心、平行组、RCT氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件（atrialfibrillationclopidogreltrialwithlrbesartanforpreventionofvascularevents，ACTIVE）的先期试验ACTIVE-W的研究结果显示，华法林组比阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板组的主要终点（脑卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年发生率显著低，两组大出血发生率相似。2006年发表的中国人群华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的RCT结果显示，华法林组较阿司匹林组主要终点发生率显著降低，总病死率两组差异无统计学意义。第28页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三心源性卒中的抗栓治疗国际循证医学证据中，心房颤动患者应用华法林预防脑卒中有效而安全的指标国际标准化比值（intemationalnormalizedratio，INR）维持在2.0～3.0。我国2004年发表的一项华法林对中国人心房颤动患者治疗的安全性和有效性研究证实，中国人华法林抗凝目标INR值应在1.5～3.0，但需进行大规模的验证。华法林疗效肯定但治疗剂量范围较窄，需要经常监测INR并调整华法林剂量。第29页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2010年欧洲心脏病学会指南推荐意见①对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和

TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0～3.0（Ⅰ级推荐，A级证据）。②对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（Ⅰ级推荐，A级证据）第30页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2011年美国心脏协会/美国卒中协会指南意见1.对于有阵发性(间歇性)或持续性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗(INR目标值2.5；范围2.0-3.0)(Ⅰ类；A级证据)。2.对于不能服用口服抗凝药的患者，推荐单独使用阿司匹林(Ⅰ类；A级证据)。氯吡格雷联合阿司匹林与华法林出血风险相似，因此不推荐用于有华法林出血禁忌证的患者(Ⅲ类；B级证据)。(新建议)3.对于具有较高卒中风险(3个月内卒中或TIACHADS2评分5-6分，人工瓣膜或风湿性瓣膜病)的心房颤动患者，当需要暂时中断口服抗凝药物时，逐渐改用皮下注射低分子肝素治疗是合理的(Ⅱa类；C级证据)。(新建议)第31页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三对华法林的认可与争议华法林的作用机制该药抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型VK无法还原为有活性的还原型VK,阻止其循环应用,干扰其依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段而达到抗凝目的。心房内血流缓慢,其血栓形成的机制类似于静脉内血栓,故以抗凝药物治疗为主。华法林通过抑制凝血因子的活化来抑制新血栓形成,限制血栓的扩大和抑制血栓脱落及栓塞的发生,利于血栓的清除。第32页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三华法林的疗效肯定第33页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三第34页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三华法林得到多个指南所推荐第35页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三华法林存在诸多临床使用局限性第36页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

虽然华法林的效益已被充分肯定，但即使是在发达国家，也只有约I/2，至多2/3的患者符合适应证并接受华法林治疗。我国患者使用情况如上所述，则更不理想(1.7％)。第37页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三中国房颤病人服药情况第38页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三(在全国14个自然群体、29079人中进行的房颤现状的流行病学调查）≥第39页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三现实与指南的差异：华法林使用率很低（北京市城八区583例非瓣膜性房颤患者日常抗栓治疗调查）中华医学杂志2007;87(33):2328-2331.差距！第40页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2010年美国心脏协会/美国卒中协会

《卒中或短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南》第41页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用第42页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三第43页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三长期以来人们一直在探索新的OAC达比加群酯抑制剂利伐沙班抑制剂第44页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三新的作用靶点第45页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三达比加群酯（dabigatranetexilate）

达比加群酯，是一种直接凝血酶抑制剂进入体内后被迅速转化成活性的达比加群。后者可逆性强力抑制凝血酶，口服后达峰时间为0.5～2h，半衰期为12～17h。可以固定剂量每日2次给药而不用监测INR。第46页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

达比加群酯预防中高危AF的长期抗凝治疗随机对照研究(randomizedevaluationoflong—termanticoagulanttherapy，RE·LY)在欧洲心脏病大会和新英格兰医学杂志上同步发表。第47页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三在预防卒中或颅外栓塞事件方面(主要终点)，达比加群酯110mg组不劣于华法林组；达比加群酯150mg组明显优于华法林组(P<0.001)。更为重要的是，两剂量组引起的出血性卒中风险基本一致，远低于华法林组。第48页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三利伐沙班－新型口服抗凝药物

本品是非肽类小分子,直接抑制ⅹa因子,生物利用度80%,口服快速起效,t1/2约7~11h。利伐沙班的清除比较复杂,1/3以原形由肾脏排出,1/3由CYP3A4依赖或非依赖的途径代谢,产物由粪便排出,1/3在肝内灭活经肾脏排出。第49页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三利伐沙班－新型口服抗凝药物口服、一日一次使用无需根据年龄、性别、体重和种族等调整剂量无需监测不受食物影响克服现有预防手段的种种不足…第50页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三利伐沙班用于房颤患者脑卒中预防全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与结果于2010年11月份AHA会议上发表第51页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三ROCKETAF：中国研究中心海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江天津台湾北京重庆37个研究中心参与参加ROCKETAF试验的城市第52页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

--利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟的III期临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》利伐沙班广受关注第53页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者随机双盲

/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值

-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％

危险因素CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或

脑卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3项*第54页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116第55页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三ROCKETAF：37个中国研究中心中国区主要研究者：胡大一参加ROCKETAF试验的城市海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江天津台湾北京重庆第56页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三人口统计学基线特征利伐沙班组（N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2

评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入选患者平均CHADS2评分为3.5必须抗凝第57页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三达到预设的非劣效性终点

利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组华法林组事件发生率1.712.16第58页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林利伐沙班华法林事件发生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值优效:0.018随机分组后天数累积事件发生率(%)更低的事件发生率相对风险下降21%第59页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三关键的次要疗效终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-值血管性死亡,

脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑卒中类型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(