十五艾滋病抗病毒治疗的耐药检测方法

HIV-1耐药及耐药检测中国医科大学附属第一医院艾滋病研究所张旻

HIV病毒模式图HIV病毒颗粒由基因组RNA、外膜蛋白Env、衣壳蛋白Gag、逆转录酶RT，蛋白酶PRO及整合酶IN组成HIV生活周期吸附－穿入－脱壳－生物合成－组装成熟和释放HIV基因组模式图我国及国际两种不同抗HIV治疗方案效果比较治疗方案国内治疗病毒抑制效果国际治疗病毒抑制效果平均治疗时间(月)载量<LDL例数总例数病毒抑制率(%)AZT+ddI+NVP7.5197027.1%a45%d4T+ddI+NVP3.910613876.8%b85%注：上标字母相同表示组间无显著差异，上标字母不同表示组间差异显著项目周期:五年,2005年7月-2010年6月。第一期两年，2005年7月-2007年6月．全球基金将根据第一期执行情况确定后三年的投入。项目实施地区：广西、贵州、湖南、江西、四川、新疆、云南７个省（自治区），35个地(州、市），76个项目县（市、区）。178云南63江西95湖南105贵州7635合计115新疆104四川135广西县（市、区）地(州、市)项目省

总经费预算：五年总经费为9807万美元,其中全球基金支持约6374万美元,中国政府配套约3433万美元.配套比例逐年增加，由第一年的20%，增加到第五年的50%。

两年经费预算：二年预算约为3100万美元,其中全球基金支持约2400万美元,中国政府配套约700万美元.

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全球基金支持经费配套经费项目总经费广西3,605,6091,060,6364,666,245贵州2,365,191697,4453,062,636湖南2,487,791724,4503,212,241江西1,735,176506,2112,241,387四川2,623,645771,1363,394,781新疆3,137,663922,7394,060,402云南4,470,6641,310,9545,781,618中央3,511,1781,002,3204,513,498合计23,936,9176,995,89130,932,808目标六：建立服务网络，确保针对艾滋病病人/感染者开展的治疗、关怀和支持等活动的开展，包括母婴阻断。活动：在项目省建立和运转耐药监测实验室,开展耐药监测工作,帮助扩展和改进国家耐药监测网络各省省级建立实验室定为哨点的项目县按方案采集血样需要设了解霸的主肾题:什么糕是耐糊药性?药物躬的作杰用靶敢点与许机制?与病撞毒的悄哪些档基因辞有关?耐药危性是县怎么蕉产生霞的?那些大因素葱促使梁耐药洗性病选毒株铃出现?耐药堵性分姻类与模耐药并机制堆。如何邀检测痰耐药危株?检测村中注慨意事趁项。什么智是HI妙V耐药忠性?HI俊V耐药沈性是户指病意毒通荒过自填身的洲遗传巧变异睡，产没生对话药物剖抑制瞒作用迈，使台药物俊敏感穗性降场低或献不敏胁感的踩现象企。什么翅是H想IV璃耐药漫性?药物浓度病毒抑制率(%)野生型病毒耐药株1000IC50,WTIC50,MT50耐药倍数IC松50托=桐5守0%抑制芦浓度药物薪的作朽用靶躬点与蜻机制说?药物摄的作轰用靶刮点与项机制眠：全国艾滋病定点医院检测技术研讨班An谱ti清re话tr比ov租ir末al兄D拥ru箭gs揉2衔00拔4NR表TI谜s货NN奖RT矿Is礼PI冬sZi危do芦vu等di沫ne市Ne宣vi悬ra滩pi典ne叮*厘S乳aq疏ui武na胖vi榨rDi残da味no迹si门ne树D替el疾av棒ir古di丛ne抹Ri羊to爱na祝vi翼rSt词av逐ud恰in挎e撞E规fa树vi转re筛nz扯*拣I淡nd己in镇av向irLa页mi帖vu幻玉di恳ne数*Ne戒lf刃in未av篮ir绩*Za竭lc粪it繁ab铁in逢e烫Am见pr提en赛av左irAb钩ac迷av亮ir观Lop盒in奇av洞ir喘/rCo药mb袄iv召ir烤A但ta番za熄na与vi武rTr加iz压iv御irFo羊sa埋mp倡re挤na望vi脚rDi香da都no可si共ne切E盼CSt带av父ud膜in埋e未SRFT界CNu怕cl飞eo颤ti砍de仅R烂TITe谦no灶fo味vi疲rEn烤tr临y沸In搭hi着bi烈to悔rsT2色0药物眨的作菠用靶越点与寇机制让：药物作用机制核苷类逆转录酶抑制剂被靶细胞的细胞酶磷酸化后，以三磷酸的形式与天然三磷酸竞争，从而参与病毒DNA的合成，由于该抑制剂经过化学修饰，将导致病毒DNA链合成终止。非核苷类逆转录酶抑制剂是一组结构多样化的化合物，通过非竞争性的方式结合于或者接近于病毒逆转录酶的活性位点，从而抑制病毒逆转录酶的活性。蛋白酶抑制剂肽类似物，通过接合于病毒蛋白酶的活性位点来抑制酶的活性，使之不能将病毒合成的多聚前体蛋白水解为病毒的各种结构蛋白和酶的组成部分。耐药浩性是收怎么混产生吊的?病毒缩慧自身容因素—内因药物刊的选研择压孝力—外因耐药间性是枝怎么听产生给的?病毒对自身棒因素—内因—HI翠V-值l的逆炼转录迅酶（RT）不具恐有DN碌A聚合桃酶的损校正御功能派，因此台，在半复制泛过程赠中，阁病毒胃核酸程表现净出高美度的闹错误缩慧倾向幅性。—在病起毒的辟高速侦复制窜过程肢中，谱高频盟率突颤变在法很短虏的时绣间内猾随时发僚生。每个妨复制丑周期锻产生误一个鲜突变漆点；每天艳产生109–回1010个新孩病毒粒；病毒答基因宝组中鼓平均井每个罚碱基壤每天吼突变队一次耐药件性是谅怎么留产生疤的?药物跑的选呢择压现力—外因—在药西物选锅择压朵力下衣，耐毯药变而异株舱完全量取代缝药物肤敏感弱株最惰快能发确生在14至28天内胁。“W汤il疫d”达t长yp廊e墓vi悟ru县s(d雄ru盖g检su薪sc船ep替ti温bl舌e)“M价ut肌an孩t”敬v振ir熊us(d壳ru丑g方re舟si切st尘an沟t)Dr献ug霉P株re刑ss谱ur甘eTI魂MEVi达ra携l许Dy拒na某mi扎cs奋a弃nd呢D去ru蚂g柏Re票si爪st讨an息ceVi肉ra车l坑Lo侧ad&Re反pl定ic旨at帽io期n宿Ra给teVi鞭ra效l质Lo糊ad&Re亿pl寨ic帮at晶io吧n击Ra华teTI尽MELo航wRe慎pl始ic赤at音io冒nRa里te&Vi吴ra哪l陵Lo府adLe吼ss善“接fi乐t”鞭v吗ir撒usPr验es赞su觉re果:师Dr隆ug做APr蔬es邻su脾re古:倍Dr字ug兴BPr悔es饮su禁re疏:孤Dr割ug朗C枝,.素..播.(C献om炉bi沉ne枕d)胞U舟se敞o随f卖Ac维ti底ve侄A粮nt希ir允et测ro献vi跃ra矩l归Ag荡en远ts耐药扎性是掀怎么浴产生性的?—耐药皮株是忙在病话毒自评发性店的、淘高频控率的家基因管突变召中产生，熟在药坡物选常择性斥的压窗力下捎优势战复制蹲的结警果。那些柿因素欲促使末耐药弃性病签毒株郊出现闸?病毒载量耐药株出现时间300,0000.130,00013,00010300100301,0001.那些纤因素爷促使久耐药肝性病膊毒株妻出现赶?病毒缠学失概败率(%郊)02040608010轧0>9恩590行-9浙580翻-9哄070薄-8御0<7贼0服药茅依从含性(%更)82旦.171与.466记.754鼻.621需.72.那些裤因素奋促使强耐药顿性病盼毒株符出现乎?服药朴依从欢性(%圈)2.那些新因素偶促使京耐药湿性病士毒株碰出现怠?药物纱配伍歪不当家—未药代径显著乐不同签药物底配伍3.024483612时间(小时)药物浓度潜在病毒复制区IC90IC50最后一次用药

第一天第二天单药治疗S.Tayloretal.11thCROIAbs131那些叹因素侧促使刺耐药赔性病齐毒株新出现炕?—戏细胞世周期列依赖婶性药深物AZ愿T,饰D垂4T狠(优活化熊期细滚胞)DD厉I漠(静兔止相幼细胞穷)蛋白塑酶抑散制剂扭(磁活化沉期细叮胞)—菠非细海胞周酱期依字赖性库药物3T烘C,冒F宇TC防,返Ab创ac符av衬irTe顶no复fo角vi禾rNN燃RT堪Is3.般药扯物配刃伍不围当—熊缺娘乏对挤某一茂时相伞细胞乎内病纺毒抑窃制或防抑制犹不足那些拒因素掀促使奋耐药矛性病昨毒株程出现陷?—随胃肠良道吸盆收不帆好：会呕吐锻，腹遵泻；—估随意盯间歇写服药编；—奋与中垦药或使其他翼药物明同时抱服用黑。4.决其午他因链素什么滥是好榴治疗改方案授?—纯能快标速抑农制病题毒；—到不易臂产生婚耐药忽性；—灰可长塌期维丹持；耐药济性分沟类1、仅原发爷性耐水药(器Pr做im磨ar棋y遮re携si论st嚷an万ce衡):白病逐人在扬接受后抗病摇毒治折疗前煌产生锐了药销物作欧用靶美点的月变异衣，或姥者感吴染了语耐药症毒株眠，均应降低断抗病暮毒药何物的消敏感鞠性。效在已荷经开判展H上AA静RT理的国册家普版遍存隐在，累感染括了耐改药毒汤株的吵病人凳很容搬易引垄起药尺物治医疗失禽败。2、剩继发奶性耐扇药(筐Se丽co卡nd组ar彼y扇re淹si俭st辈an御ce侵):获病纸人已谁经接瞧受了俘抗病缩慧毒治虚疗并截产生我治疗圣失败龙，在薪药物冠的选想择压卸力下饿产生捞的耐易药。耐药浙机制蝇：核苷饰和核粪苷类爷似物1、破坏线核苷贯类似译物结饼合病宣毒D遗NA船的能扬力M1灭84壳V学突变崇:侍RT尝酶第踩18洽4位浴密码翁子的氨嘴基酸基由蛋次氨酸载(M则)变峡成为枕缬氨兆酸(断V)。拉扰米夫哭定(汗La善mi冬vu启di援ne捧)Q1朵51糟M岭mu扇ta忘ti楚on行:睛在H抗IV朴-1班中出怠现低芦于5%阻；H泥IV己-2涌中出趴现频壤率较粗高。耐药屡机制伯：2、切除堵病毒怀DN不A链签末端概的核恩苷类勇似物Th拼ym搜id怎in织e梦an黎al货og系ue弯s脂mu菊ta悟ti森on辟s:镇突夜变引榨起A颠TP蜻或者六焦磷益酸介碗导的器切除笨DN悠A链舌3‘滩末端布核苷续类似勿物。核苷属和核王苷类淡似物耐药广机制候：非核永苷逆仍转录削酶抑胳制剂科(N里NR凯TI缴)突变漏降低拌了抑炸制剂建对酶沉的结裂合力诉。不姥同于袜核苷灯逆转质录酶蹈抑制延剂，拒其单他一突泉变就搅能导衔致高励度耐赌药。鸦如K晕10敏3N漆、Y间18洽1C。耐药秒机制淋：K1槽03趋N突蒜变的练机制耐药旨机制双：蛋白软酶抑贴制剂

HIV蛋白酶由两个同样的蛋白质链组成。这两个蛋白质链在一起就如同核桃的两半，而蛋白酶的活性位点就在两个半壳的中间。

突变归点的垫表示献方法居：基因押的突脱变通顶常以础字母坚－数你字－愤字母娘的书亏写方侄式来膝表示少，第剥一个凳字母阁代表柴野生缎型病霞毒株派特定悄密码竖子处扣的氨萍基酸骡，第拜二个灭字母坚代表垒在特港定密偏码子歪处替菌换了役的氨蝇基酸隐，中笼间数宪字表羡示突扁变点坝的位庭置。竭例如严：逆建转录申酶（在RT挺）K喝10刮3N佩的突晃变表吴示逆金转录筋酶第搅10奸3位水密码的子的汁氨基全酸由天天冬辛酰胺窝（K应）变嘉成为迎赖氨趁酸（液N）污。如何戴检测裤耐药缺株：目前躁耐药荒性检惭测有党两种骑方法研，即表型疮检测谎及基猜因型朱检测。表担型检干测通永过用腹药期愿间的约病毒束培养吨进行强，而接基因殃型检争测则窃通过在分子保生物治学方射法检严测与阶耐药壁性相迹关的宝病毒刃基因左突变扰。基月因型丽检测跌的费续用较豪低，含技术浓也相牧对容翅易，店可在祝样品耻收集虾后1泛～2牙周得布到结嘴果，剧但分节析基佛因型衡耐药油检测另时，荣需要陕掌握进大量膛相关狡知识妥，如舟突变滚与抗懒病毒气药物描及其鄙它药潜物的帮交叉炭耐药境等，询才能魄对结锄果进醋行正章确的槽分析渣。表曲型检慢测可合以直璃接检客测病清毒的增耐药锄性，求但操资作复则杂、顷耗时构，技彩术要际求高不，且饥非常孟昂贵秒，因耕此目宣前国晶际上怕广泛双应用症于临怎床的蛋是基烟因型柜耐药朵检测胡。如何乱检测青耐药移株：TranslationintolinearstringofaminoacidsFoldingintofunctionalproteinHIVRNA表型检测基因型检测基因捉型和予表型斯检测检测尊中注半意事功项:—虏在病静人仍最在治螺疗失胃败的皱方案帮上收寻集样辆品，绍可保证耐托药株帖占总辰病毒顿量的携20献%以领上；—膀病毒樱载量便<衰10汇00绸时,企可毕出现纪假阴猫性。我国减HI供V耐羞药性滑本底败抽样努调查旁结果1)斤对于膨RT怎基因冒区共耐完成售对2灿1个侄省区马共1晌43昂个样盼本的咏测序客，仅混有2距例发烟现具旅有轻牵微耐属药（肥占总柱样本萍数的随1.扭4%艇）2)符对于兼蛋白钱酶基霸因区妖本次罗调查纺共完慢成2鼠0个渣省区牌16耍8个猾样本滚的分死析，倚仅发捧现有图2例栏样本亭（占跪总样炸本数姓1.猫21这%）惠具有直轻微边耐药飞。结论填：当预前我测国H念IV袖耐药亩性处巴于较阀低状凉态，征对于躺几乎碍所有居药物斩敏感柏，我现国抗乌HI糊V药搂物的厦使用怖如果并有计气划的念开展忠，应评当会赶有较供好的量效果纽奉，但滑应加喜强治爹疗依膀从性核促进奸工作希和耐株药毒漆株的白监测廊工作恩。HI蚕V基念因型月耐药跳性检傍测岔（未序列堤测定锄法）检枣测幻玉流北程病人宅血浆燥标本HI讲V业R伐NA病毒狐c裁DN隶AHI捞V姥RT游和P厅R基岛因片把段序列摊测定结果始解释RN唯A提借取逆转蓄录PC们R扩经增特定肝的解雾释系扯统标本新鲜胡ED役TA湿抗凝本血浆仁，或底-8螺0℃保存鸽，避炎免反剥复冻喝融病毒拥RN汤A提姻取（Qi秒ag驱en共公司圈试剂项盒）裂解娇标本条，灭吉活R龙NA富酶加到奴离心芝柱中帐，R浪NA箩与硅眨胶膜伐结合洗两获次，翻去除园杂质用无讽RN晌A酶堆的缓躺冲液矮洗脱它RN踪蝶A收集民RN兵A备施用优点横：操心作简射便、垒快速覆、得刷率高逆转岭录依R狠NA逃cD伤NA反应堤体系栏：10辽XB方uf道fe钩r爽1ldN捷TP垄0贩.5l外侧购反向边引物驰1lRN仔as获e炎in计hi畜bi喇to瞒r族0扛.2鄙5lM-携Mu椒LV唱R刚T耀0撞.2奥5lDE计PC较水垄2lRN蜂A模按板纸5l42宴℃水君浴1欣小时声，9夫5℃篮5哥分钟窄灭活密RT巢式季PC熔R扩脂增病或毒蛋神白酶怨和逆投转录咽酶基框因第一挠轮扩双增反沫应体蜂系：10四XB犬uf劲fe走r董5lMg毯Cl23ldN篇TP劫1l外侧鸽正向绘引物炒1l外侧羡反向迟引物反1lTa嫁q酶裙0.壤5l水宁2旬9.渴5lcD悉NA辩模板楚10l94℃5m霜in地，9纲4℃30邀se议c，亮55℃30闸se贤c，龄72℃2.炭5m辉in塑3义0循杜环巢式始PC避R扩卵增病秀毒蛋屋白酶荣和逆筋转录吼酶基尚因第二逝轮扩厚增反啄应体镜系：10灭XB饱uf扬fe逆r时5lMg卖Cl23ldN震TP碗1l内侧淋正向而引物抬1l内侧柿反向斗引物秆1lTa服q酶姐0.伴5l水母2龟9.转5l第一煎轮扩隶增产森物悠1外0l94℃5m岛in惊，9铁4℃30请se拾c，害55℃30胶se茫c，倘72℃2.恭5m蠢in严3胡0循午环扩增信产物辛鉴定扶：琼搂脂糖虑凝胶姜电泳扩增像产物盏纯化QI非Aq悠ui委ck劫G胶el魄e国xt咬ra换ct韵io性n试杆剂盒核酸创序列廊测定双脱熊氧链喷末端刚终止略法:Pr班ot目ea涉se伴:CC耀TC字AA诵AT风CA棚CT宽CT允TT悉GG同CA煤AC混GA倒CC嘱CC么TC朋GT钟CA晋CA缴GT肉AA役AG滥AT挡AG僵GG壤GG促GC莲AA纲TT固AA远AG蔑GA奸AG迈CT萄CT磨AT厦TA哲GA陷TA送CA葡GG询AG逐CA津GA网TG早AT来AC授AG较TA郑TT手AG喷AA恳GA夏AA使TG袄AA写TT娇TG芽CC除AG眉GA进AA虎AT辆GG迹AA苏AC盛CA钱AA舞AA辩TG把AT稀AG税GG认GG纪AA馆TT屑GG败AG宋GT奥TT弹TA筐TC擦AA叠AG拆TA泽AG吨AC钻AG越TA吸TG睬AT求CA非GG巩TA嘴TC捆CA甘TA遥GA乡丰AA裳TC拴TG狸TG蛋GA透CA庆TA劫AG避GC笔TG胀TA疲GG睡TA剪CA役GT法AT赏TA商AT志AG括GA命CC礼TA缴CA丛CC愧AG董TC训AA糠CA砍TA萌AT田TG狼GG诸AG葵AA态AT刮CT征GT芝TG计AC佳TC馆AG犯AT始TG脏GT壳TG权CA饮CT在TTRT胃:AA嚼AT懒TT鸦TC邮CC漂AT嫂TA德GT询CC肾TA虽TT宰GA羊AA阳CT筛GT输AC震CA骗GT火AA房诚AA帮TT丈AA近AG让CC嘴AG齿GA绘AT倡GG倡AT法GG帖CC慌CA训AA膏AG乖TT虾AA罗AC坟AA西TG河GC降CA泼TT虎GA迁CA毛GA筐AG诵AA吼AA芽AA补TA促AA亚AG踏CA舅TT薪AG样TA麻GA跨AA香TT意TG彼TA杆CA欧GA尸AA糠TG唐GG贺AA吩AG就GA述AG脉GA康AA停AA益TT臂TC艺AA浩AA民AT古TG华GG喂CC纵TG店AA招AA辟TC医CA罩TA坟CA箱AT辜AC淹TC贴CA脚GT束AT区TT孙GC功CA杰TA向AA郊GA估AA尿AA刷AG鼠AC棉AG维TA浅CT纸AA粮AT撑GG豪AG息AA锈AA英TT用AG节TA渴GA马TT必TC密AG婚AG构AA泛CT仓CA烈AT扎AA川AA钥GA候AC最TC踩AA拢GA撕CT展TT滩TG盾GG舅AA盆GT宣TC吓AA粪TT盐AG势GA弓AT隙AC托CA桑CA底TC贞CC踪蝶GC呢AG仓GA杆TT泥AA脊AA磁CA亡GA依AA初AA骑AT谋CT榴GT黄AA闪CA糠GT借CC绢TG成GA姓TG夏TG闭GG苦TG蚂AT篇GC嗽AT字AT尸TT删CT如CA哄GT轰CC租CT转TT窄AG帮AT碧AA生AG浑AC贝TT避CA怎GG怨AA找GT葛AC昏AC摘TG罪CA壳TT木TA村CC拾AT室AC潜CT屋AG联TG互TA捕AA谷CA钟AT甚GA群GA粘CA庆CC舒AG宜GG当AT起TA友GA袖TA申TC洪AG尘TA半CA挑AT立GT冤AC丝式TT盛CC都AC勺AG纳GG紫AT串GG颜AA车AG铸GA旅TC遇AC稠CA沫GC卖AA傍TA匀TT样CC帅AA惭TG板TA鱼GT帜AT邮GA奇CA魂AA架GA凳TC雪TT陆AG垮AG叛CC荐TT讯TT摘AG碗GA菊AA虹CA此AA发AT种CC坛AG辉AC造AT俗AG援TT吐AT伴CT族AT崖CA他AT哀AC牧AT些GG林AT脱GA枕TT抬TG袜TT相AG还TA阿GG希AT脚CT牧GA扛CT到TA联GA矩AA冒TA朽GG捆GC按AG篇CA估TA亚GA致GC惨AA淡AA盐AT略AG启AG进GA糠AC拒TG颗AG优AC务AA握CA江TC洁TG图TT稍GA堆GG跨TG讲GG嫩GA功TT园TA金CC孟AC垂AC煮CA彻GA桥CA疮AA本AA炉AC令AT戒CA百GA样GA晋GG乐AC婆CT熊TC册CA状TA利用膨网络滴工具以确定养耐药繁性突欧变并谣进行种耐药盈性解励释We仅b站曾点：视ht含tp必:/兵/HI毯V键Dr过ug澡R非es踪蝶is低ta惧nc剥e捷Al余go挑ri肥th碍m2HI住V返Dr迎ug喜R贿es师is脾ta文nc哑e她Al拴go俭ri烂th愁m3HI厘V眯Dr标ug逢r面es捏is暮ta役nc疼e赌da观ta榴ba脱seHI插V谊Dr妖ug放R黎es丑is瞎ta楚nc贫e胶Al佛go扶ri赛th熊m1高度笋耐药液：大于虑60已分中度梅耐药答：30茫－5水9分低度芹耐药抽：15泰－2忽9分潜在附低度返耐药小：10历－1翅4分敏感好：0－耀9分耐药害性突拖变计勉分HI旬V-录1耐摇药性抬检测奸的临遵床指秘征：（1）抗欣病毒剩治疗今病毒丑学失女败需金要改除变抗供病毒押治疗差方案廊时应牙进行篮耐药蜘性检狐测以专协助租选择强有效吨的抗搁病毒炼药物申。（2）抗谜病毒倾治疗发病毒域载量说下降缠不理须想时估可进待行HI踏V-屠1的耐茂药性寒检测父。（3）抗乓病毒蝇治疗莲失败讽需要馆进行撑耐药乱性检国测时要，应誓该在作病人两仍在舒服药巩时或毯停药寻后立奸即（4周内汇）进棋行检卧测。HI老V-最1耐辆药性尤检测窝的临倒床指斧征：（4）急摧性HI颜V－1感染面的病谈人进秋行抗览病毒旨治疗贼，最跃好进缺行耐城药性炮检测旧，对乒于选棋择合品适的井抗病羊毒药华物、桶取得孟最佳猫抗病似毒效筐果很京有益州处。（5）对铸于未剑经抗垮病毒粒治疗芒的慢溜性HI夏V感染百者不精一定绣要做椒耐药捡性检痕测，浴但当图有迹森象显色示感罩染的配是耐狗药性HI沿V毒株登时（盏例如洪感染洞来自为于正锋在服卸用抗评病毒敢药物劳的病富人）熟，就捏应当只进行扛耐药蒜性检锻测。（6）不评推荐安对病搞毒载膨量<1妹00湖0c坝p/油ml的病剃人做尾病毒珍载量灯检测叼，因风为病阴毒水那平太男低很退难扩么增出痒目的能基因应片段耐药丘性检决测结汪果的买解释HI息V-凳1的拥耐药始性不同是全盯或无扩的现酒象，性基因绿型和照表型增耐药多性检蛮测结枕果的撇分析扶和解竹释都取有困样难所有粗抗病始毒治鸣疗都眨是联墨合用央药，船他们蜓之间凯是相锦互协拳同的顷，即姻对一姐种药角物的籍敏感比性降僵低并六不干超扰同速一治魔疗方闭案中苹其他筹药物莫的抗趁病毒舒活性懒。药物桑即使中有耐敲药性忽也可颈能有丹益处售，因邻为有足耐药源性突郑变的剖病毒泉比敏驱感毒辽株的孕复制多适应佛性要锣差得蔬多。血清践中药喜物的英水平籍，特广别是巾蛋白贩酶类爷药物以是高默度变胡化的老，如拖果能淹够提鼓高血袍清中把蛋白串酶类忘药物教的浓竞度，剑低水煮平的沈蛋白贯酶耐欢药性喜有时祝能够贼被克境服。Nu多cl娃eo英si枝de努R魂es盾is困ta称nc招e忆Mu欧ta浊ti位on坡sZi斜do裳vu乏di肤ne敏4独1,殃6匙7,贺7励0,陈2鹊10惕,悦21束5,巩2选19咳(下TA杜Ms素)Di园da竟no目si万ne舅6壤5,嘉7茅4,军7痒5,摘1舱84Za洞lc畅it制ab叔in愤e尊65嘉,悬69膝,伙74叼,船18治4St忘av温ud由in可e永41怪,喊67苍,遵70闪,雷75丝式,拘21键0,笼2卡15码,哗21婶9(磁TA讨Ms里)La踢mi搭vu长di天ne投1啄84Ab腰ac誉av鸟ir帜4男1,丈6匠5,赞6听7,丙7禾0,怕7剖4,挨1衬15乳,惯18薄4,岩2辜10嫌,些21震5,胳2摊19Mu检lt劳in叨uc摧le拍os从id蹲e杆Re刷si贸st娇an拴ceMu迁lt状ip畏le捕T元AM出s在4绍1,蕉6工7,科7合0,座2册10誓,秀21下5,以2俯1969部i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