抗磷脂综合征

关于抗磷脂综合征课件第1页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三已完成的研究抗磷脂综合征(APS):反复动脉、静脉血栓习惯性流产血小板减少抗磷脂抗体(aPL)a.抗心磷脂抗体(aCL)b.狼疮抗凝物(LAC)第2页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第3页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第4页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第5页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第6页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三历史回顾Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL1955年发现狼疮抗凝物（LA)1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年发现心磷脂1990年发现2-GPⅠ目前发现多种与磷脂结合的血浆蛋白带负电、两性、中性等多种磷脂1986年一度被称为抗心磷脂抗体综合征第7页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗体概念的演变1952年发现梅毒血清学试验假阳性1955年发现狼疮抗凝物（LA)心磷脂(1983Harris)1990年B2糖蛋白-1凝血酶原/凝血酶蛋白C,蛋白S和Thrombomodulin其他血浆凝血因子第8页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三流行病学

在正常志愿者中，10%可出现一过性低滴度的抗心磷脂抗体，少于1%存在中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物试验阳性。随着年龄增长，aPL阳性率有所增加。10%～40%的SLE患者以及将近20%的RA患者抗磷脂抗体试验阳性。

有研究结果显示:在aPL阳性而无症状（无既往血栓事件或异常妊娠）的患者血栓年发生率为0～4%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE时，患者血栓事件的发生率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓的风险也更大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳性，尤其是年轻患者，阳性率可达29%，有过3次或3次以上流产史的女性患者20%为抗磷脂抗体阳性。14%反复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体。第9页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三可能的发病机制aPL对EC的影响aPL促进凝血第10页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白——β2GPI（即载脂蛋白H）。β2GPI在人体循环中的正常浓度为200mg/ml，属于补体调控蛋白家族成员，有5个重复功能区和不同等位基因。第5功能区的八肽结构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必需的结构；第1功能区具有激活血小板的功能位点。在体内β2GPI与活化或者凋亡细胞（包括滋养层细胞、血小板和内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。

抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因子VII、凝血因子XI、凝血因子XII、补体成分C4和补体因子H）。

通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体。而梅毒、非梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)、钩端螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常能与磷脂直接结合，为β2GPI非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为β2GPI非依赖性。相反，自身免疫性抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合β2GPI或其他磷脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为β2GPI依赖性抗磷脂抗体。第11页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后，循环中的β2GPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与β2GPI二聚体结合。抗磷脂抗体与β2GPI二聚体结合后，能激活胞外补体系统；C5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C5a和β2GPI受体，促发胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与β2GPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2′（低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2和Toll样受体。核因子κB和p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联放大反应。

第12页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第13页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第14页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第15页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三NEnglJMed2013;368:1033-44.第16页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三临床表现第17页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第18页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三APS的血栓临床表现

累及血管临床表现

静脉

肢体深静脉血栓;血栓性静脉炎脑中枢静脉窦血栓肝脏大静脉Budd-Chaiari's综合证小静脉肝肿大;酶升高肾脏肾静脉血栓肾上腺中央静脉血栓;出血;梗死

Addison's病;肾上腺机能减退肺肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压大静脉上/下腔静脉综合征皮肤网状青紫;皮下结节眼视网膜静脉血栓第19页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三

动脉

肢体缺血;坏疽脑大血管中风;短暂性脑缺血发作;Sneddon's综合征小血管急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆心脏大血管心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞小血管急性循环衰竭;心脏停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心动过缓肾脏大血管肾动脉血栓;肾梗塞小血管肾血栓性微血管病肝脏肝梗塞主动脉主动脉弓主动脉弓综合征腹主动脉跛行皮肤指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑眼视网膜动脉和小动脉血栓第20页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第21页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第22页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三2323研究内容C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓研究结果

免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。图2补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现×400A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积第23页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三24研究内容抗β2GPI抗体阳性N=20(%)抗β2GPI抗体阴性N=135(%)P值肾小球C4d沉积

无C4d沉积2(10)0.488

轻到中度C4d

沉积10(50)83(61.5)0.328

重度C4d沉积8(40)26(19.2)0.036肾小球微血栓0.001

有9(45)19(14.1)

无11(55)116(85.9)LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗β2GPI抗体24ShenY,YangCD,etal.Lupus,2010第24页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三实验室诊断aCLLAAnti-b2GP1AbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.第25页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三APS的分类原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)恶性抗磷脂综合征（ＣＡＰＳ）第26页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三APS的分类标准（Sapporo修正标准）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）临床标准血管栓塞任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠

a)≥1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生≥1次的早产（胎儿相态正常）

c）≥3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，时间间隔≥6周；2）LA阳性狼疮抗凝物(LA)阳性≥2次，时间间隔≥6周;3)IgG/IgM类anti-Beta2-GP1(+)确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标第27页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素如有以下因素应标明：男>55；女>65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕药；肾病综合征；肿瘤；手术建议APS进一步分类：I：>1实验标准；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1第28页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些观点建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现2）有临床表现但无标准上的aPL(+),其他种aPL(+)第29页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三问题1-非APS分类标准的症状？尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：①心脏瓣膜病②网状青斑③血小板减少④肾脏病⑤神经精神症状第30页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三问题2-APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现我们115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）APS为SLE的forerunner?

PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328第31页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓YangCD,etal.JImmunol2004.165;243-258ChenXX,YangCDetat.JImmunol2007,178WenAo,Cheng-deYangetalRheumatolInt.2010,13;）第32页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些观点原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdisease第33页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第34页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第35页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三Case1第36页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三CAPS的分类标准

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS:符合4条可能的CAPS:1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（＋）２次间隔<６Ｗ（病人短期内死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的时间>1W但在1月内第37页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三CAPS发生前--血栓累及的部位第38页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis

34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%第39页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三可能的诱发因素第40页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三APS的妇产科表现第41页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在10％～４0％之间；由于抗磷脂综合征而发生复发性流产的孕妇，妊娠失败率高达９０％以上。而正常的生育年龄妇女检测结果的阳性率仅５％；

5%的女性APS患者有异常妊娠史,常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后,如胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合征、妊娠胆汁淤积综合征、胎盘早剥、胎盘功能减退、羊水过少等；

MiyakisspLockshinMD.AtsumiT,eta.lInternationalconsensusstatementonallupdateoftheclassificationcriteriafordefinitean-tiphespholipidsyndrome[J].JThrombHaemost,2006,4:295-306APS并发病态妊娠的流行病学第42页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗心磷脂抗体是强效凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致血栓形成。由于蜕膜血管内血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎儿发育，导致流产。抗心磷脂抗体对于早期病理妊娠的影响是多方面的:抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘性激素合成和分泌减少;抑制滋养细胞增殖及降低滋养细胞的种植能力，干扰子宫动脉血管重铸等，这些因素可以通过干扰细胞滋养层与合体细胞滋养层的融合及羊膜的生长发育而导致妊娠的失败。APL导致病理妊娠的机制郝莉,曹佩霞.封闭抗体低下反复自然流产中医药治疗研究[J].辽宁中医药大学学报,

2010,

12(11):258－259．第43页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三通过下调信号转导蛋白及转录因子5（Stat5）的激活，抗磷脂抗体也可抑制胎盘催乳素和胰岛素生长因子结合蛋白1的产生[33]，干扰合体滋养层细胞形成、胎盘脱落以及滋养层细胞浸润——而上述所有过程为胎盘发挥正常功能所必需的。

抗磷脂抗体介导血栓形成的另一可能机制为，抑制磷脂催化的凝血级联反应（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C和蛋白S活化），诱导单核细胞表达组织因子（凝血的生理引发剂），减少纤维溶解，以及影响膜联蛋白V在胎盘上的抗凝作用。

抗磷脂抗体引起胚胎吸收，并使损伤诱导的静脉和动脉血栓体积增大、持续时间延长。通过抑制补体激活可阻止aPL诱导的胎儿死亡和血管生成调节异常相关的胎盘发育异常及子痫前期，而C5基因敲除小鼠在aPL存在下妊娠正常，表明补体效应机制是aPL诱导流产的必要条件。而补体激活是实验诱导血栓形成的重要条件。aPL能够诱导肝素相关表皮生长因子样的生长因子减少，由此导致有缺陷的胎盘形成。第44页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三流产典型的抗磷脂综合征患者流产多发生在妊娠的10周以后，也有早于10周发生的患者，这些早期流产（<10周妊娠）更多见于染色体或其他基因缺陷。APS患者早期三个月妊娠多正常，以后发生胎儿生长缓慢和羊水减少。患者可以发生严重的早期先兆子痫或HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板降低）。胎盘梗死和（或）非血栓性胎盘功能不全造成胎儿宫内生长受限或胎死宫内。与aPL滴度无关，既往有晚期妊娠流产史的患者易再发流产。第45页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三治疗思路第46页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三AutoimmunityReviews2013第47页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三治疗第48页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第49页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第50页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第51页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三常用药物-华法令华法令是维生素k的拮抗剂，使肝仅能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体蛋白，这些前体蛋白仅有其抗原活性而无凝血活性，所以对已形成的凝血因子无影响，需等体内原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小时，一般要服12-24小时才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5-5mg/d，维持量因人而异。华法令用PT监测，用国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR控制在2.0~3.0之间是最佳治疗强度，INR>3.0出血风险增加。华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿－华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用，华法令过量可用维生素k治疗。第52页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。75-325mg/d的小剂量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低风险的孕妇中用小剂量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能预防母亲妊娠期血栓的发生。其它还可以选用潘生丁、噻氯匹定和血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。第53页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三肝素或低分子量肝素肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即发生，血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间都被延长。低分子量肝素是一种有较好应用前景的药物,其疗效至少与一般肝素相同,且每日一次,极少引起出血,不需用实验室指标监测,因其不能通过胎盘屏障,对胎儿影响极小。第54页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三羟基氯喹可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为0.2-0.4/d。该药物在治疗继发性APS时，特别是在继发于系统性红斑狼疮和狼疮样疾病(lupuslikedisease)时，可以有助于控制疾病的活动。第55页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗CD20单抗第56页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三

血栓的治疗急性期(早期)、器官血循环重建、和预防血栓再形成的治疗。-类同其他相关学科的原则急性期(早期)可应用肝素阻断血栓的继续形成,常采用皮下注射肝素每6小时5000U,或静脉间歇性应用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶时间维持在正常值的2~2.5倍,尽早采取溶栓治疗,其对于心脑等重要器官的功能恢复尤为重要。在病情得到及时控制后,可根据累及的器官情况而采取不同的介入治疗如血管成型术或冠状动脉搭桥术等。预防血栓的再形成第57页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第58页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三流产的治疗aPL(+)而无任何临床症状的初孕妇，一般主张给予小剂量阿斯匹林治疗aPL(+)且既往有血栓史的初孕妇，主张给予阿斯匹林加肝素治疗APS引起多次流产患者--阿斯匹林及肝素,一般认为APS的诊断确立后(孕前)即可用阿斯匹林治疗,一但确认妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小剂量肝素(2500~5000U皮下注射2次/d),使凝血酶原时间延长1.5倍。维持到分娩前24~48小时.如无效可联合应用IVIgG。第59页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率第60页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三病理妊娠既往因抗磷脂综合征而有过流产史的抗磷脂抗体阳性的妇女，再次妊娠时可以使用肝素抗凝治疗。由于华法林具有致畸性，在美国，怀孕时只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他国家，妊娠三个月后使用华法林已逐渐被接受[70]。目前大部分医生更倾向于使用低分子量肝素用于降低发生血小板减少和骨质疏松的风险。有过10周后流产史的患者应预防性使用肝素（依诺肝素30～40mg，每日1次，皮下注射），联合使用小剂量阿司匹林；这样可以使胎儿存活率从50%（未治疗）升至80%[71,72]。之前有过血栓形成的妇女妊娠期必须全程抗凝治疗（依诺肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依诺肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），这是因为妊娠期间和产后再发血栓的风险显著增高。即使经过治疗，流产及胎儿生长受限仍可能发生。氯吡格雷和其他新型抗凝药是否可用于妊娠还不清楚，但是，对那些不能使用肝素或肝素治疗无效的患者，联合使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及羟氯喹是值得考虑的。既往有血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在怀孕前或者可能的情况下在初次月经结束后，将华法林转换为肝素或低分子量肝素。无血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在确认怀孕后使用肝素，直到预产前48小时（以便进行硬膜外麻醉），产后继续使用8～12周。一些医生建议怀孕前使用肝素治疗，未经过临床试验证实其