抗生素的发展

关于抗生素的发展第1页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三

关于抗生素的早期历史，可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其产物治疗疾病的记载。例如《本草拾遗》所说蠕下虫尘土和胡燕窠土能治疗疮痈等恶疾，很可能就是利用尘土中微生物所产生的抗生物质的作用。更明确的记载是关于“曲”的应用。早在《左传》中(公元前597年)记载说:“叔展曰:有麦曲乎?日:无。……河豚腹疾奈何?”给人的印象是用麦曲可以治疗消化系统的疾病。关于“曲”在医疗的应用，历代记载甚多。根据近年的研究证明“曲”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”。所以用细菌的产物治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而已。直到19世纪后半叶才真正揭开了抗生素的发展序幕。第2页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三抗生素的发展过程微生物间颉颃现象的发现青霉素发现的前后科学的抗生素时代第3页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三微生物间颉颃现象的发现随着微生物学的发展，从19世纪70年代起，微生物间的颉颃现象被各国学者陆续发现并报道。1874年罗伯茨(williamRoberts)在英国《皇家学会会报》上首次发表颉颃现象的报道。他记载了真菌的生长常常抑制细菌的生长。这一观察还专门谈到一种青霉菌对细菌生长的影响，并且预示了50年后弗莱明的工作。可是它没有引起人们的注意，直到20世纪70年代才被医史学者所发现。第4页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三

之后也有许多人研究这一现象，其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年发表的论文。他们利用假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗伤口感染，并取得了较好的效果。这样，到20世纪初已经发现并证明了微生物间颉颃现象大量存在，并且证实在某种情况下，这种作用是由会扩散的抗生物质引起的。各式各样的青霉菌菌株和铜绿单胞杆菌成了引人注目的研究对象，并对它们用于治疗疾病的可能性进行了评价。返回第5页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三青霉素发现的前后虽然人们认识了微生物的颉颃作用，但抗生素的进展仍十分缓慢，而且迂回曲折，走了不少弯路。

在20世纪的最初10年，抗生素研究只继承着上一世纪的尾声，毫无新的发展。20世纪的20年代也只有从某种真菌中分离出曲酸(1912)和青霉素酸(1913)等寥寥几种。第6页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三从1920年到弗莱明(Fleming)发现青霉素的1929年，将近10年中格兰泰和帕斯放线菌素

价值不大威瑞德和斯特朗克绿脓菌素就连1929年，弗莱明发现青霉素在当时也并不为人们所重视。第7页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三

弗莱明发现青霉素是医学研究中偶然性作用的经典事例。在研究葡萄球菌的菌落形态时，他的实验平板中偶然污染了青霉菌的一个菌落。他用放大镜检查了这个平板，发现青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解。许多细菌学家可能不加考虑就将污染平板扔掉，但弗莱明认为这是微生物颉颃现象的一个有趣的例子，并进一步研究这一现象。他有意识地在葡萄球菌培养物平板和其它微生物上点和划线接种了青霉菌，证实了其对葡萄球菌和许多其它细菌均有裂解作用。第8页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三

然后，弗莱明转向研究青霉菌培养物的无细胞提取物，发现它们有显著的抗细菌作用。他试着用培养物的滤液局部治疗伤口感染，并取得了一些成功。于是于1929年，弗莱明将霉菌培养物的滤液中所含有的抗细菌物质叫做青霉素并予以报道。第9页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。幸运的是弗洛里得到了以钱恩(ErnestChain)为首的一批优秀化学家的帮助，很快就能对青霉菌培养物中的活性物质—青霉素进行提取和纯化，到1940年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。在首次临床试验中，虽然青霉素的用量很少，但疗效却非常惊人。第10页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三

其时正值第二次世界大战期间，青霉素的大规模生产成为燃眉之急，在英美科学家的协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。正是这种有神奇疗效的抗生素，在第二次世界大战期间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。返回第11页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三科学的抗生素时代

20世纪的40年代将抗生素的历史揭到新的划时代的一页。随着微生物学、生物化学、有机化学基础理论的发展以及分子遗传学和新技术的进步，新抗生素的筛选方法已逐步从“机遇”的传统方法过渡到更为理性化的新方法，使抗生素研究工作飞跃地向前迈进。第12页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三科学的抗生素时代

1、瓦克斯曼(Waksman1888-1978,1952年诺贝尔奖获得者)是抗生素历史中另一位重要人物。他抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。并于1942年，首先给抗生素下了一个明确的定义:抗生素是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质。并于1944年发现了一种新抗生素-链霉素。第13页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。采用链霉素乃是结核病治疗中的一场革命。它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。注射用硫酸链霉素第14页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三2、瓦克斯曼的成就引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代，新发现了许多抗生素。这些抗生素的间世，使当时的细菌性疾病与立克次体病得以成功的治疗，使人的寿命显著延长。也正是在这一时期，抗生素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段。并建立了大规模的抗菌素制药工业，生产方法亦工业化。第15页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三3、进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。4、抗生素研究的不断深入，作用对象的不断扩大，人们在“抗菌”抗生素之外又找到抗肿瘤、抗原虫、抗寄生虫等用于人、畜及农业的抗生素。这些表明，抗生素研究的领域，已不单纯局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究进入一个开发微生物产生的有实用价值的生理活性物质的新阶段。第16页，讲稿共18页，2023年5月2日，星期三小结

至此，抗生素的历史暂可划上一个逗号，但其历史还远未结束。寻找新抗生素的工作还在继续进行，每年都能看到介绍一些新的化合物。这些状况犹如细菌和微生物学家之间的赛跑。细菌不断地产生对那些常用抗生素有