神经系统药理-2(传出)

第二篇外周神经系统(shénjīngxìtǒng)药理第一章传出神经(chuánchū-shénjīng)系统药理概论第一页，共四十九页。编辑课件躯体(qūtǐ)运动神经<ACh交感神经(jiāogǎn-shénjīng)副交感神经自主神经骨骼肌腺体肾上腺髓质骨骼肌舒血管(xuèguǎn)小汗腺心肌平滑肌<<<AChNAACh<<AChACh腺体心肌平滑肌<<AChACh中枢神经效应器神经节神经节神经节外周传出神经的递质（几乎所有）（几乎所有）ACh:乙酰胆碱

NA:去甲肾上腺素第二页，共四十九页。编辑课件交感神经植物神经的体内(tǐnèi)分布双重控制，相互对立(duìlì)和统一交感机体应急(yìngjí)

副交感机体维持仅少数只受交感神经支配：肾上腺髓质、一般汗腺、竖毛肌、肌肉血管等副交感神经第三页，共四十九页。编辑课件传出神经(chuánchū-shénjīng)系统的生理功能器官交感（一般为NA）兴奋：机体应急副交感（ACh）兴奋：机体维持循环心脏兴奋，血管收缩（）心血管功能抑制（）呼吸气管平滑肌扩张（）气管收缩、腺体分泌（）消化胃肠抑制，唾液稠（）吸收消化加强，唾液稀（）泌尿排泄抑制、逼尿肌舒张（）排泄加强（）眼瞳孔扩大、辐射肌收缩（）瞳孔缩小、环状肌收缩（）代谢分解代谢加速，肾素分泌（）合成增强，血糖下降（）皮肤汗腺分泌第四页，共四十九页。编辑课件传出神经(chuánchū-shénjīng)系统的受体类型和分布胆碱受体（ACh）肾上腺素受体（NA）多巴胺受体（DA）肠神经系统(shénjīngxìtǒng)的其它受体：神经肽等M受体（毒蕈碱型）N受体（烟碱(yānjiǎn)型）M1：[交感神经节、胃壁细胞]M2：[心肌]M3：[分泌腺、平滑肌]M4、M5N1（或NN）：[神经节、肾上腺髓质]N2（或NM）：[骨骼肌]受体受体D1受体：[肾血管平滑肌]D2受体：[突触前膜和平滑肌效应器]1：[平滑肌、肝、心肌]2：[血小板、血管平滑肌、胰岛]1：[心肌、肾小球旁细胞]2：[平滑肌（气管、血管等）]3：[脂肪细胞]第五页，共四十九页。编辑课件传出神经系统药物(yàowù)的作用环节(药靶)123+-+-+合成(héchéng)贮存(zhùcún)释放受体结合摄取1摄取2代谢Ca2+信号转导①②③④⑤⑥⑦⑧（1）受体结合（直接）：

激动药、拮抗药（2）影响递质（间接）：合成、贮存、释放、灭活轴突突触后膜突触前膜突触间隙第六页，共四十九页。编辑课件受体拟似药及其代表性药物：

ACh受体激动药胆碱(dǎnjiǎn)脂酶抑制药：新斯的明

NA受体激动药M,N受体激动药：卡巴胆碱M受体激动药：毛果芸香(yúnxiāng)碱N受体激动药：烟碱1,2受体激动药：去甲(qùjiǎ)肾上腺素1受体激动药：去氧肾上腺素2

受体激动药：可乐定ß1,ß2受体激动药：异丙肾上腺素

ß1受体激动药：多巴酚丁胺ß2

受体激动药：沙丁胺醇受体,ß受体激动药：肾上腺素ß受体第七页，共四十九页。编辑课件受体拮抗(jiékànɡ)药及其代表性药物：

ACh受体阻断药胆碱脂酶复活药：碘解磷定

NA受体阻断药NA能神经阻滞药：利血平等M受体N受体1,2受体阻断(zǔduàn)药：酚妥拉明、酚苄明1受体阻断药：哌唑嗪2

受体阻断药：育享宾ß1,ß2受体阻断(zǔduàn)药：普萘洛尔

ß1受体阻断药：阿替洛尔ß2

受体阻断药：布他沙明受体,ß受体阻断药：拉贝洛尔ß受体非选性M受体阻断药：阿托品M1受体阻断药：哌仑西平M2受体阻断药：戈拉碘胺M3受体阻断药：hexahydrosiladifenidolN1受体阻断药：六甲双铵N2受体阻断药：琥珀胆碱第八页，共四十九页。编辑课件第二章

胆碱受体拟似药和拮抗(jiékànɡ)药第一节胆碱受体药理学概述第二节胆碱受体激动药第三节胆碱受体阻断(zǔduàn)药第四节作用于胆碱脂酶的药物第九页，共四十九页。编辑课件第一节胆碱受体药理学概述(ɡàishù)一、ACh递质的生物过程和药物(yàowù)效应合成：胆碱转运（限速步骤(bùzhòu)）贮存释放结合受体

药物效应灭活：胆碱脂酶（主要灭活方式）+++—第十页，共四十九页。编辑课件药物(yàowù)效应示意图第十一页，共四十九页。编辑课件二、外周神经胆碱受体亚型分布、效应(xiàoyìng)与分子机制受体组织分布效应分子机制M1神经节；胃壁细胞兴奋去极化；促胃酸分泌、胃肠活动G蛋白偶联激活PLC，产生IP3和DAG，升高Ca2+M2心肌；突触前膜心脏活动抑制；抑制Ach释放Gi蛋白偶联，抑制AC，减少cAMP，抑制Ca2+通道M3腺体；平滑肌分泌增加；兴奋收缩（胃肠、支气管、膀胱逼尿肌等）；但血管平滑肌、胃肠泌尿括约肌松弛类似M1；类似M1；释放EDRF内皮源性舒张因子如NO（cGMP与cAMP相反)N1(NN)自主神经节：肾上腺髓质兴奋去极化；释放激素门控离子通道（Na+、Ca2+内流，K+外流，产生动作电位，肌肉收缩）N2(NM)骨骼肌神经肌肉接头兴奋收缩类似N1第十二页，共四十九页。编辑课件器官效应心脏抑制，负性频率、肌力和传导血管动静脉舒张（通过EDRF）；大剂量收缩（直接作用）眼睛括约肌收缩（缩瞳）、睫状肌收缩（近视）肺、呼吸支气管平滑肌收缩消化胃肠平滑肌收缩、运动；括约肌松弛泌尿生殖逼尿肌收缩，蠕动增加；括约肌松弛腺体汗腺、消化腺、泪腺、呼吸道腺等分泌增加M样作用(zuòyòng)：N样作用：神经节兴奋效果、肾上腺素分泌(fēnmì)、肌肉痉挛第十三页，共四十九页。编辑课件M,N受体激动(jīdòng)药：卡巴胆碱M受体激动药：毛果芸香碱N受体激动药：烟碱ACh受体：AChE酶：非选性M受体阻断(zǔduàn)药：阿托品M1受体阻断药：哌仑西平M2受体阻断药：戈拉碘胺M3受体阻断药：hexahydrosiladifenidolN1受体阻断药：六甲(liùjiǎ)双铵N2受体阻断药：琥珀胆碱激动药阻断药抑制药：新斯的明复活药：碘解磷定三、ACh受体的代表性药物第十四页，共四十九页。编辑课件第二节胆碱受体激动(jīdòng)药一、M,N受体激动(jīdòng)药2药理作用M样+N样，其它中枢(zhōngshū)作用1药物

乙酰胆碱：易被脂酶破坏、选择性低、临床不用。卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）：胃肠、泌尿选择性，副作用多。第十五页，共四十九页。编辑课件二、M受体激动(jīdòng)药乙酰胆碱卡巴胆碱(dǎnjiǎn)氨酰甲胆碱(dǎnjiǎn)（醋甲胆碱(dǎnjiǎn)）毒蕈碱毛果芸香碱（稳定、仅作用M受体；用于术后腹气胀、尿潴留）（作用M受体；毒性大）（较稳定；局部滴眼外用）（作用M受体；选择作用于眼和腺体）（易被酶水解）M+N受体第十六页，共四十九页。编辑课件毛果芸香碱对眼的调节作用：

缩瞳、调节痉挛、降低(jiàngdī)眼压（环状肌）：收缩变小(biànxiǎo)【瞳孔变小】（辐射肌）：收缩变短【瞳孔变大】（1）缩瞳作用(zuòyòng)第十七页，共四十九页。编辑课件毛果芸香(yúnxiāng)碱对眼的调节作用：M受体阻断(zǔduàn)：M受体兴奋：（2）调节(tiáojié)痉挛（近视）M受体兴奋，睫状肌收缩（向眼中心部方向拉紧），悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增大，适应近视的作用。调节痉挛第十八页，共四十九页。编辑课件毛果芸香(yúnxiāng)碱对眼的调节作用：（3）降低(jiàngdī)眼压M受体缩瞳虹膜(hóngmó)向中心拉动：变薄瞳孔晶状体房水产生及回流:正常眼压范围：11～21mmHg决定因素：房水的产生和排出保持着一种动态平衡

第十九页，共四十九页。编辑课件毛果芸香碱对眼的调节作用：缩瞳、降眼压(yǎnyā)、调节痉挛临床用途(yòngtú)：（1）青光眼（2）虹膜炎（3）对抗阿托品与阿托品交替使用，防止虹膜(hóngmó)与晶状体粘连闭角型（充血性青光眼）：扩大前房角间隙、降低眼压

开角型（单纯性青光眼）：早期治疗第二十页，共四十九页。编辑课件三、N受体激动(jīdòng)药烟碱(yānjiǎn)（尼古丁）山梗莱碱,[来源]：烟叶中提取(tíqǔ)，经加工制成烤烟后含烟碱1~3%；[药理]：兴奋N1、N2；小剂量兴奋，大剂量抑制（双相性）；无临床意义。[毒性]：剧毒，成人致死量约为50mg。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。[药理]：兴奋N1、中枢兴奋用第二十一页，共四十九页。编辑课件第三节胆碱受体阻断(zǔduàn)药M,N受体激动药：卡巴胆碱(dǎnjiǎn)M受体激动药：毛果芸香碱N受体激动药：烟碱M受体阻断(zǔduàn)药：阿托品M1受体阻断药：哌仑西平M2受体阻断药：戈拉碘胺M3受体阻断药：hexahydrosiladifenidolNN受体阻断药：六甲双铵NM受体阻断药：琥珀胆碱激动药阻断药第二十二页，共四十九页。编辑课件一、M受体阻断(zǔduàn)药1阿托品类生物碱（天然(tiānrán)）有机(yǒujī)碱托品酸阿托品东茛菪碱（中枢镇静最强）樟柳碱山莨菪碱（中枢作用最弱）颠茄氧桥羟基第二十三页，共四十九页。编辑课件阿托品的药理(yàolǐ)效应（竞争性M受体拮抗剂）临床应用不良反应与中毒（1）腺体：分泌减少，口干、皮肤干燥；（2）眼：扩瞳、升高眼压、调节麻痹(mábì)；（3）内脏平滑肌：松弛（胃肠道、膀胱）；（4）心脏：加快心率和传导；（5）血管：大剂量时舒张、解痉（机制？与M受体无关）（6）中枢：大剂量时兴奋（1）解除平滑肌痉挛：内脏（胃、肠、膀胱）绞痛；（2）抑制腺体分泌(fēnmì)：全身麻醉前给药以防分泌(fēnmì)物阻塞呼吸道；（3）眼科：虹膜炎症、儿童验光屈光度测量；（4）提高心脏功能：抗心率失常；（5）抗休克：大剂量解除小血管痉挛、改善微循环；（6）对抗M样作用：有机磷中毒解救作用广、与剂量有关第二十四页，共四十九页。编辑课件2阿托品的合成(héchéng)代用品（提高选择性）（1）合成扩瞳药：时间缩短(suōduǎn)（2）合成解痉药（3）选择性M受体阻断药后马托品、托吡卡胺等季铵类（无中枢(zhōngshū)作用）：叔胺类（可进入中枢）：本胺太林、异丙托溴胺等双环胺、贝那替秦等派仑西平、替仑西平TripitamineDarifenacinM1受体阻断：M2受体阻断：M3受体阻断：（消化性溃疡）（心动过缓）（平滑肌和腺体活动过强）第二十五页，共四十九页。编辑课件二、NN受体阻断(zǔduàn)药——神经节阻断(zǔduàn)药小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减少，血压明显降低。（临床曾用于高血压危象的治疗。目前(mùqián)可用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。）同时阻断(zǔduàn)交感和副交感神经节（无选择性、器官支配优势）如口干、扩瞳、便秘、扩瞳及尿潴留等六甲双铵（不用）、美加明、樟磺咪芬第二十六页，共四十九页。编辑课件三、NM受体阻断(zǔduàn)药——骨骼肌松弛药1去极化型松肌药极化(jíhuà)去极化复极化刺激(cìjī)1刺激2不应期（对新刺激不敏感）动作电位静息电位与NM受体结合产生类似ACh、且更持久的去极化作用，使受体对Ach不能产生反应。☉初始短暂肌束颤动（去极化）；☉快速耐受（脱敏）；☉胆碱脂酶抑制药却加强肌松（因抑制了酶对肌松药的水解、延长肌松）乙酰胆碱琥珀胆碱持续去极化（脱敏）第二十七页，共四十九页。编辑课件1去极化型松肌药琥珀(hǔpò)胆碱气管插管、食管镜等临床(línchuánɡ)短时操作；辅助麻醉用。胆碱酯酶抑制剂加强其作用；碱性溶液易分解（硫喷妥钠合用时注意）；肌松（麻痹）作用：颈部、四肢>面、舌、喉>>呼吸肌体内过程：易被（假性）胆碱酯酶水解(shuǐjiě)破坏第二十八页，共四十九页。编辑课件2非去极化型松肌药泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等筒箭毒碱（右旋，少用）竞争型松肌药：与ACh竞争结合NM受体；松肌可被胆碱脂酶抑制剂（如新斯的明）所对抗(duìkàng)（外科手术麻醉辅助）苄基(biànjī)异喹啉类：类固醇铵类：第二十九页，共四十九页。编辑课件第四节作用(zuòyòng)于胆碱脂酶药Glu:谷氨酸

Ser:丝氨酸His:组氨酸胆碱酯酶催化水解(shuǐjiě)Ach分子循环示意图胆碱酯酶活性中心第三十页，共四十九页。编辑课件作用(zuòyòng)于胆碱酯酶的药物（3类）“老化(lǎohuà)”第三十一页，共四十九页。编辑课件一、抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱等难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类农药、战争(zhànzhēng)毒气【毒理学】能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱(dǎnjiǎn)作用。第三十二页，共四十九页。编辑课件新斯的明(neostigmine)[体内(tǐnèi)过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排泄。（一）易逆性抗胆碱酯酶药第三十三页，共四十九页。编辑课件骨骼肌的兴奋作用最强，胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。[临床应用]1、重症肌无力2、术后腹胀气和尿潴留3、非除极化(jíhuà)肌松药过量中毒的解救[药理作用(zuòyòng)及作用(zuòyòng)机制]第三十四页，共四十九页。编辑课件毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙(jiànxì)变宽，房水易于回流而降低眼内压。第三十五页，共四十九页。编辑课件特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选(shǒuxuǎn)药。2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制第三十六页，共四十九页。编辑课件加兰他敏(galanthamine)特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状(zhèngzhuàng)。也用于非去极化肌松药中毒的解救第三十七页，共四十九页。编辑课件他克林(tacrine)1、口服胃肠道易吸收(xīshōu)，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性（限制使用）。第三十八页，共四十九页。编辑课件常用(chánɡyònɡ)易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophoniumchloride）吡斯的明（pyridostigine）安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)加兰他敏(galanthamine)地美溴铵(demecariumbromide)他克林(tacrine)

第三十九页，共四十九页。编辑课件（二）难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类药（中毒）有机磷酸酯类与AChE牢固共价结合，形成难以自行水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化(lǎohuà)”。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。第四十页，共四十九页。编辑课件

有机磷酸酯类药（中毒）急性(jíxìng)胆碱能危象：中毒时，体内AChE活性被抑制，造成ACh大量堆积，导致M和N多样化症状。★轻：以M症状(zhèngzhuàng)为主（活力50-70%）★中：M、N症状★重：除M、N症状，CNS症状（活力<30%）第四十一页，共四十九页。编辑课件（1）M样症状

眼：瞳孔缩小

腺体（＋）流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫

平滑肌（+）呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻(fùxiè)。膀胱逼尿肌（+）尿失禁

心血管（-）心（-）血管BP下降第四十二页，共四十九页。编辑课件（2）N样症状(zhèngzhuàng)所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。副交感激动表现与M样作用一致；

N2受体兴奋表现肌肉震颤第四十三页，共四十九页。编辑课件（3）中枢症状