健择在复发转移性乳腺癌治疗中的临床作用熊建萍

健择®在复发、转移性乳腺癌治疗中的临床作用南昌大学第一附属医院熊建萍乳腺癌的内科治疗

方式包括：目的包括：早期病人的根治性治疗

复发病人的解救性治疗

晚期病人的姑息性治疗转移性乳腺癌的治疗路径转移性乳腺癌①ER/PR阴性②内分泌治疗失败③有症状内脏转移①ER/PR阳性②仅限于皮肤、软组织、淋巴结、骨转移③无症状内脏转移多线内分泌治疗直至疾病进展转移性乳腺癌的一线化疗二线及以上方案解救化疗最佳支持治疗Her-2（+）患者化疗合用曲妥珠单抗继续二线内分泌治疗缓慢进展型快速进展型健择®治疗晚期乳腺癌的适应证2004年（二线治疗），美国FDA批准健择+紫杉醇治疗既往蒽环类药物治疗失败的复发或转移性乳腺癌2010年（一线治疗），中国SFDA批准健择+紫杉醇治疗经蒽环类药物辅助/新辅助治疗后无法切除的、局部复发或转移性乳腺癌美国NCCN乳腺癌临床实践指南

（2011年，中国版）蒽环类辅助治疗失败后的选择(一线)：XT：卡培他滨+多西他赛GT：健择+紫杉醇紫杉类治疗失败后的选择(二线)：卡培他滨（Capecitabine，Xeloda）长春瑞滨（Vinorelbine，Navelbine）吉西他滨（Gemcitabine，健择Gemzar）铂类（Cisplatin,Carboplatin）美国NCCN乳腺癌临床实践指南（V.2.2012）：

——复发或转移性乳腺癌推荐的化疗药物和方案健择®单药的疗效6个II期临床研究，共183个可评价患者。健择:800–1250mg/m2

，Day1,8,15，q28一线治疗:部分患者接受过辅助化疗二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗三线治疗:患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗1stline1,22ndline3,4≥3rdline4-6ORR(%)14-3722-290-20中位TTP(m)*4-552-5中位OS(m)15-2113-198-111.Possingeretal.AnticancerDrugs1999;10(2):155-62.2.Blacksteinetal.Oncology2002;62(1):2-8.3.Spielmannetal.Oncology2001;60(4):303-7.4.Brodowiczetal.Breast2000;9(6):338-42.5.Smorenburgetal.BreastCancerResTreat2001;66(1):83-7.6.Rhaetal.BreastCancerResTreat2005;90(3):215-21.*TTP=TtPDorPFS健择®与紫杉类的联合应用健择®与铂类的联合应用健择®联合紫杉类的作用机制ANTICANCERRESEARCH28:1245-1258(2008)健择®与紫杉类：

单药治疗转移性乳腺癌有活性作用机制不同

-对细胞代谢和细胞周期分布作用不同

-没有交叉耐药毒性=>联合治疗有效紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻断细胞周期进展健择®诱导了G0/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂毒性作用紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1健择ZAR阻断细胞周期进展1延.健择+紫杉削醇Vs右.紫杉裳醇单究药治疗艇蒽环碑类耐毅药的猜转移女性乳访腺癌闹的II垂I期临踩床研优究研究皮设计算：既往韵接受仍过一朱次蒽衬环类互辅助给或新松辅助胳治疗两后局县部复昆发或鸭转移工性乳贫腺癌具有忙至少名一个禾在两疲维上告可测跟量的教病灶(影像乞学：≥1×记1c悄m2；体吧检：≥2×砖2c涌m2)，且疑在原渡放射钞治疗劝野外KP束S评分冒良好足够柜骨髓赠储备桌，肝计肾功愈能良壮好，剃血钙虾水平样正常预期图生存招≥12周既往标未接众受过口健择活和紫花杉醇钞治疗未接它受过串针对设转移历病灶钉的化挪疗不包吃括仅丘有脑版转移霸或骨荐转移移患者随机分组健择+紫杉地醇(G锹T，n=柔26丙6)健择®12研50被mg昆/m2，静秃滴30渠-6馆0分钟现，D1顺/8紫杉斥醇17特5m航g/凯m2≥3小时史的静婶脉注友射，D121天方乐案紫杉析醇(T，n=校26面3)紫杉酱醇17招5m递g/撤m2，≥3小时截静脉孙注射犹，D121天方度案主要不终点疲：总睡生存庆期(O惩S)次要袖终点柏：至肿惑瘤进通展时谅间(T上TP包)无进彼展生禽存时洋间(P俯FS盼)有效瞒率(R惰R)反应嫌持续僵时间不良鸽反应Al双ba絮in吉K阀S,尚e遵t予al刮.J墓Cl酱in司O前nc电ol银2升00起8;撒2哪8(敌24脏):申3梦95窑0-叛7.研究主结果蛮：健择+紫杉科醇对跌于患弯者生意存率咱的提授高持错续到餐治疗恨后的3年Al话ba有in敌K宴S,赌e胜t始al敲.J评Cl垃in摸O鞠nc柳ol播2登00鸽8;蛙2纽奉8(忠24殊):豆3浇95承0-税7.健择+紫杉勾醇能尘在治碗疗后帜显著偿改善白总体栏生活境质量Mo异in流po订ur休C皇e需t讲al等.洁J龙Cl袍in微O青nc爱ol临2扣00补4;轰22界(1夕4S布):划6暑21您.2.健择+多西留他赛Vs帮.卡培获他滨+多西脏他赛治疗破既往辉接受刻过蒽绞环类老治疗诸的转析移性峰乳腺障癌患持者的II雁I期研惜究研究删设计墨：GD组随机CD组分层筑因素霉：一线浑或二艇线内脏蹈转移KP清S既往死辅助挑紫杉载类治床疗患者茧持续稿治疗犯直至艘进展坦；每3个周蔽期评顿估肿骄瘤健择刻：10克00庆m弟g/回m2d1萝,8多西邀他赛闻：75部m翼g/赔m2d1每3周/周期卡培拌他滨凤：12艰50帽m凝g/柏m2bi功d轿d1稿-1耻4多西雕他赛脸：75饰m摘g/谅m2d1每3周/周期患者促中位梢接受6个周捧期Cha薯n.污S躁.躺et园a蛋l.J滑Cl境in型O铜nc桐ol马.龙20痛09尿;喘27朴(1简1)房诚:幸17圾53寻-6烂0.主要瞎终点僵：PF浮S次要路终点碧：至治田疗失肾败时湖间(T最TF筑)总缓少解率(O作RR设)总生喝存期(O不S)研究与结果-P制FS健择®/多西他赛卡培他滨/多西他赛Log-rankPN中位PFS(m)

(95%CI)1538.05(6.60-8.71)1527.98(6.93-8.77)0.121一线人群(N)中位PFS(m)

(95%CI)968.51(6.83-9.49)1027.69(6.41-9.59)0.499二线人群(N)中位PFS(m)

(95%CI)576.60(5.09-8.41)508.51(6.70-9.79)0.073Cha圆n.施S塞.露et寇a优l.J煌Cl玻in派O伤nc博ol逝.轧20拍09尸;泻27驴(1在1)倚:潮17呀53涉-6司0.研究情结果稿：GD方案劝的TT涉F更长,与CD相比滤具有找统计钓学差茫异TT投F：自射随机革之日鹿至出阿现以腰下事评件的膜时间套：停淋药、赔进展樱、因碑任何就原因光的死这亡或喷接受塘新的趋抗肿蜜瘤治贼疗方佩案根据奶研究秀设计忌，p<皮0.哈1即认菠为具址有统拔计学缩慧意义Cha语n.若S番.荷et揭a腐l.J监Cl乳in军O药nc关ol板.掀20改09垮;牧27喂(1绕1)肉:摩17盏53惩-6魔0.3捞.健择+多西外他赛Vs植.投CA毯PE斯+多西惨他赛并在很进展冠后单腾药交数叉治依疗转衣移性波乳腺膝癌的II祸I期研去究研究部设计侨：Do孩se振s健择®:死10宣00罗m曲g/展m2d1酱,8卡培美他滨:特10敢00讽m揪g/指m2BI刃D环d1呀-1瓶4多西扩紫杉旱醇:愧75接m般g/嚼m2d1节q塞3w健择＋多西廉他赛N=472卡培劈燕他滨＋多西誓他赛卡陪显他滨健择随访随访转移樱性乳毕腺癌接受观一次泛含蒽抓环类蓝治疗闭：新岸辅助宫、辅萌助或象转移挣性疾愚病的救一线亚治疗如既握往接银受过犁紫杉插类治葬疗，擦需是虽在新肥辅助/辅助义阶段拨，且扶在入钳组前6个月耽已完列成治慌疗Sei离dm合an盒A锦D.蚕et校a螺l.眼A脆nn万al衡s疗ofOn筑co持lo宁gy配.竟20获10泼;泼17进展进展主要恶终点至疾利病进邪展时哗间(T毕TP纸)次要森终点总缓脱解率(O异RR侵)总生耍存期(O校S)不良苦反应0绪6珠1恨2糖18核24蔬30常36孙4弹2皱4羞8稠54凶6叔0绵66岗721.郑00.陕80.绵60.诱40.浑20.猛0Pr思og绢re喜ss姻io哪n-贼Fr爷ee碗P亮ro遥ba挽bi蔽li浆tyTi麦me钟t储o遇Pr飞og炼re音ss沙iv趟e伟Di扮se柱as芽e睬(M佛on民th大s)TTP,月GD(N=239)CD(N=236)PMedian,(95%CI)9.3(7.7,10.8)8.9(7.4,11.1).387研究缝结果锅：两蒜种方记案一段线治凉疗阶冒段的TT贤P无差棍异Sei袋dm凶an壳A观D.革et副a落l.锡A贸nn侨al缝s盆ofOn框co刷lo丽gy腾.根20详10沙;翅170艘3屈6穷9愈12伙1房诚5移1批8绘21膜24槽2陶7秘30雕33肾3设6柿3良9捎42堤451.六00.支80.隐60.闷40.斗20.摄0Pr诉og畏re笑ss足io行n-送Fr善ee馆P诸ro默ba栋bi铸li用tyTi毕me冠t陆o峡Pr蛇og董re暖ss资iv奋e郊Di步se牙as块e将(M寄on俊th葡s)TTP,月

GDC

(n=77)CDG(n=81)PMedian,(95%CI)4.5(2.1,7.8)2.3(2.0,3.8).149研究元结果颠：GD密→C方案川二线斜治疗玻阶段TT知P有延多长趋书势In且te碗nt众-t苦o-施tr跑ea户t足po纱pu梯la衡ti英onSei顶dm克an冈A料D.酬et图a劈燕l.提A法nn授al棋s忙ofOn浓co篇lo肺gy巴.口20原10伍;万170游6脱1毅2仇18牙2城4康3铃0锯36碗4停2盲4再8统54睁60柏6朝6迅7桌21.惭00.择80.寒60.蓄40.胳20.明0Pr竿og颤re篇ss央io艰n-环Fr武ee束P抽ro湾ba葡bi症li症tyTi运me恭t屿o率Pr灶og政re掌ss铜iv田e恐Di哥se疾as锡e纸(M港on腊th概s)TTP,月GDC

(N=76)CDG(N=80)PMedian,(95%CI)14.3(10.4,17.8)9.2(7.1,11.6).094研究细结果糖：GD钓→C方案我总TT转P有延版长趋桥势Sei盛dm雕an腾A淋D.爪et点a秒l.说A占nn盈al柔s巷ofOn哥co贩lo乱gy开.呈20裂10认;允17健择简联合哭紫杉辽醇一谷线治妈疗后才临床恨缓解埋的转移刊性乳砌腺癌岁患者梦，比剑较维佛持治训疗与胆观察刷对照味的守多中骡心、紫随机驾、II崇I期临叹床试喷验：KC礼SG吃-B急R0调70巡寿2Im完Y霸H,违e听t断al渔.岂20劈燕12分A焰SC脖O尊Ab饺st专ra始ct竭1产00我3.Ko锅re社an忘C贼an烂ce模r枝St膜ud毯y休Gr华ou廉p：韩泳国癌必症研后究组20骨12惕A原SC毁O研究骗设计前瞻渡性、吐多中横心、II岛I期随遣机研减究入组仿期：20闯07年5月-2捎01券0年9月主要冻终点筋：自慈随机塑的PF赌S次要绒终点仗：OS、毒承性、吃生活倒质量兰、缓眯解持还续时篇间324例MBC患者既往未接受化疗6周期PGCRPRSDPD退出研究R观察PDPD分层因素1.内脏转移2.既往辅助紫杉类3.缓解情况(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-PG方案紫杉醇：175mg/m2d1健择：1.25g/m2d1,8q3wIm风Y今H,突e朗t社al饥.王20瘦12绪A吧SC款O挑Ab钻st躺ra衰ct保1木00野3.主要转入组碗条件经组丛织学誓确认饼为转慌移性迈或复冠发的衔乳腺陈癌年龄>1咸8岁EC呈OG旦PS炭0-侨2绝经掩前或稻绝经势后乳舒腺癌涌，有劈燕可测灶量或乡丰不可豪测量角的病存灶，坦适合裙接受沙化疗预计掏生存档期3个月既往乌未接灯受针婶对转历移性恭或复螺发乳滥腺癌郊的化俊疗允许看既往宜接受情针对角转移餐性乳堪腺癌警的内园分泌翁治疗足够把肝、抄肾、男骨髓缸功能聪储备Im劲Y瓣H,饺e用t幻玉al窄.尼20币12缎A议SC废O肃Ab钓st起ra科ct博1牙00爸3.基线茅特征(1眨)Im留Y截H,嫩e顽t鸽al冒.折20予12缠A阶SC妥O款Ab养st塑ra觉ct赞1涨00劣3.维持组(n=116)观察组(n=115)P中位年龄(范围)48(30-70)47(29-76)0.78ECOGPS0/1/2(%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.70.98绝经前/绝经后/未知(%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64可测量病灶(%)87.987.80.98激素受体+/-(%)73.3/26.775.7/24.30.91转移部位数：1/2/3(%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.34基线头特征(2绞)维持组(n=116)观察组(n=115)P转移部位(%)

远处淋巴结67.253.90.32肺-血液转移31.916.50.03肺-淋巴转移22.427.00.22

肝35.329.60.78骨45.743.50.69

胸膜18.110.40.19其他1.70.90.50内脏转移(%)69.864.30.38既往蒽环类辅助治疗(%)57.849.60.21既往紫杉类辅助治疗(%)36.233.00.61既往内分泌辅助治疗(%)45.736.50.18PG化疗前内分泌姑息治疗(%)22.417.40.34Im解Y串H,船e急t偶al捕.帆20松12愈A并SC洽O渴Ab乌st额ra棒ct惹1锡00碑3.健择+紫杉拌醇饰维持兽治疗系可显松著延麻长PF厚S圾(I火TT迈)Im蕉Y遵H,族e表t本al男.并20缴12缘瑞A震SC搬O臂Ab湾st痛ra抽ct毁1泡00炉3.1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗(n=116)：中位12.0个月观察(n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间(月)生存率健择+紫杉座醇维持鄙治疗初可显叼著延赖长PF则S吓(自随遮机起)Im冷Y羞H,缩慧e拐t满al欣.咳20扒12秀A趟SC唤O辞Ab萌st坐ra钩ct笼1滋00劲3.1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗(n=116)：中位7.5个月观察(n=115)：中位3.8个月HR=0.7395%CI=0.55-0.96P=0.026时间(月)PFS6个月PFS率：59.7%vs.36.0%(P=0.00023)PF杀S的探阀索性刷亚组夕分析骆显示瓜健恶择+紫杉虏醇维世持治罗疗使健各亚拥组均叙有获诸益0.52(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)绝经前(n=109)绝经后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50岁(n=139)>50岁(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)内脏转移(n=155)非内脏转移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好Im夫Y慢H,盛e释t搏al旧.文20数12希A串SC袋O厉Ab谱st她ra削ct伯1光00届3.健择+紫杉陪醇夫维持册治疗晒可显撕著延跑长OS敌(煌IT盖T)Im们Y行H,袍e悦t叛al只.榆20飘12打A女SC晕O留Ab巨st给ra撒ct流1吃00扮3.1.00.80.60.40.20.0维持治疗(n=116)：中位36.8个月观察(n=115)：中位28.0个月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048时间(月)OS0612182430364248健择+紫杉板醇的孝剂量倒强度Im砌Y卫H,宁e宣t蛛al莲.目20脑12云A柿SC踏O链Ab箱st貌ra拘ct半1叙00演3.维持组(n=116)观察组(n=115)中位化疗周期数(范围)12(6-32)6(6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健择721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQ搏R：四春分位半距(阅25％－75％)*2例患辅者8个周段期，1例患圈者10个周涉期健择12卖50贷mg啦/m旨2它d1艘,8渣;紫杉悉醇17暖5m兴g/宽m2誓d患1;疗q科3w健择+紫杉贴醇白维持料治疗轧的不寄良反夜应不良殊事件(所有推级别)不良事件(%)维持组(n=116)观察组(n=115)P值中性粒细胞减少95.786.10.01血小板减少51.750.40.85贫血93.194.80.78神经病90.586.10.31氮质血症6.00.90.07AST59.559.10.96ALT62.161.70.96恶心61.260.00.89呕吐35.336.50.89便秘30.227.80.77腹泻27.618.30.09Im丧Y俊H,腾e窃t凶al垂.腹20随12昏A纠SC腊O览Ab浪st睁ra丙ct赖1油00烟3.健择+紫杉范醇维持哲治疗忠：——毒性或可耐眨受，奏容易兄控制随机全前与野随机副后不规良事芽件(3级)不良事件(%)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.9<0.0001血小板减少0.00.90.500.90.00.50贫血2.65.20.330.90.00.50氮质血症0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS呕吐0.01.70.250.90.90.10神经病(3级)3.41.70.683.41.70.682或3级神经病变27.633.90.3042.215.7<0.0001Im诱Y蒙H,昆e坟t挺al状.厨20烦12躬A辱SC转O声Ab悬st丈ra鼓ct捆1请00默3.进展盟后的路全身祖治疗Im米Y谎H,乖e葵t办al腊.否20守12塘A秃SC系O偏Ab则st羡ra仁ct讯1月00诊3.维持组(n=116)观察组(n=115)P值后续化疗情况%%总数70.672.10.9332线28.424.33线19.923.5

4线22.624.3治疗方案数(中位)220.588总化疗周期数779708(T-检验)后续内分泌治疗情况总数42.239.10.2682线37.030.43线5.27.0

4线0.01.7健择+紫杉准醇维持车治疗禽：——没有别观察赵到生丛活质慢量的卵恶化生活贺质量李分析1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-BR23P=0.4419Im丢Y其H,香e拢t徐al埋.盲20泄12症A秒SC貌O片Ab奥st泊ra柏ct雅1错00洲3.维持治疗观察维持治疗观察研究览结论健择+紫杉着醇维央持治扎疗转樱移性炕乳腺郊癌较步观察烈组显扭著延虹长PF殿S。健择+紫杉仪醇维父持治赞疗显边著延货长OS。健择+紫杉董醇维贴持治喝疗的声耐受励性好知，容搬易控罗制。健择+紫杉裳醇维览持治迁疗不绝显著股影响摊生活宋质量腐。激素候受体邀（-）、宪内脏驼转移钓、肿禽瘤负奥荷大姥、年地轻(50岁)、绝垒经前召的转谦移性位乳腺队癌患址者，箩可以旅在6个周寻期化梅疗之辽后考乞虑健拼择+紫杉型醇方横案维孙持治墨疗。Im困Y暑H,掉e血t桥al庭.局20阅12牛A毯SC蚂O蚊Ab根st马ra销ct须1干00召3.健择®与紫龄杉类注的联孟合应宝用健择®与铂以类的蔬联合出应用健择®联合潮顺铂亚治疗扁复发瓜或转免移性筐乳腺稀癌He岸in虏em田an接n兵V,烤e材t伪al陆.义Cl叫in山B翠re糠as坚t鼓C双an加ce融r.攀2剩00速2;侍3叹(S冲up秘pl打1)喜:情24拢-2岩9.健择+D才DP治疗查既往今接受竟过蒽捞环类沈与紫侄杉类沸治疗婶过的转移致性乳勺腺癌插患者年龄18-75岁既往蒽环类与紫杉类治疗过的MBC1个可测量疾病(N=38)健择1250mg/m2,d1/8DDP75mg/m2d1q3w主要终点：ORR次要终点：TTP、OSWa剂ng率T哄,抽et部a奥l.稼M迷ed炊O腐nc洪ol扔2疼01恭1.患者特征(%)N=38中位年龄(范围，岁)44(28-69)ECOGPS0/1/221.1/71.1/7.9既往辅助治疗

化疗/内分泌治疗65.8/47.4

术后放疗44.7既往MBC治疗

化疗/内分泌治疗100.0/36.8

姑息性放疗26.3既往蒽环类：辅助/转移性65.8/34.2既往紫杉类：辅助/转移性42.1/57.9患者特征(%)N=38绝经状态：绝经前/绝经后55.3/44.7HER-2状态IHC0，1+(阴性)68.4IHC2+(FISH-)15.8IHC2+(FISH+)，IHC3+15.8雌激素状态：阴性/阳性52.6/47.4孕酮状态：阴性/阳性63.2/36.8转移灶数：1/2/≥326.3/50.0/23.7转移灶位置

肝/肺/骨44.7/31.6/39.5

淋巴结/其他44.7/15.8研究习结果陕：GP方案围用于MB葵C,袄OR盛R达到42引.1罪%Wa锤ng句T池,侄et叶a励l.置M负ed叛O珍nc舰ol身2寄01报1