低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用

低分子肝素在恶性肿瘤治疗中的临床应用肿瘤血液内科王柏琦

2013-5肿瘤和血栓的关系“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。”Khorana,AA,JThrombHaemost.,2007“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”HeitJA,ArchInternMed..2000癌症合并VTE死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天内的死亡机率0 20 40 60 80 100 120 1401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤NumberofDaysProbabilityofDeathMaSQ,LinY,YingHY,etal.Solidmalignanciescomplicatedwithpulmonaryembolism:clinicalanalysisof120patients.ChinMedJ,2010;123(1):29-33.北京协和医院曾回顾2002－2008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者120例(0.27%)发生肺栓塞肿瘤类型与VTE肿瘤患者易患VTE的因素静脉血淤积血小板异常肿瘤病人的高凝状态血管壁损伤

Virchow’s理论RudolfVirchow(1821-1902)TFuPARPPPPP血小板PP肿瘤细胞T-PAPAIuPACytokinesIL-1,TNF,VEGF内皮细胞细胞间相互作用TFTMPAITPACPX因子VII因子TF-VIIaVII因子FV-RFVTFXa因子单核细胞IX因子IXa因子内源性途径II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白细胞间相互作用肿瘤抗原或免疫复合物CP:肿瘤促凝因子肿瘤患者VTE发病机制肿瘤患者VTE风险评估

(CapriniVTE风险评估模型)风险评分年龄41-60（岁）肥胖（BMI>25）不明原因死产，习惯性流产（≥3次），早产伴有新生儿毒血症或发育受限妊娠期或产后（一月内）口服避孕药或激素替代治疗卧床的内科患者炎症性肠病史下肢水肿静脉曲张严重的肺部疾病，含肺炎（一月内）肺功能异常，COPD急性心肌梗塞充血性心力衰竭（1月内）败血症（1月内）大手术史（1月内）其他高危因素1年龄61－74（岁）石膏固定（1月内）患者需要卧床大于72小时恶性肿瘤（既往或现患）2风险评分年龄>=75（岁）深静脉血栓/肺栓塞史血栓家族病史肝素引起的血小板减少HIT未列出的先天或后天血栓形成3脑卒中（1月内）急性脊髓损伤（瘫痪）（1月内）5病史相关因素肿瘤患者VTE风险评估

(CapriniVTE风险评估模型)实验室检查相关因素风险评分抗心磷脂抗体阳性凝血酶原20210A阳性因子Vleiden阳性狼疮抗凝物阳性血清同型半胱氨酸升高3手术相关因素风险评分风险等级0－1低危2中危3－4高危>=5极高危风险评分计划小手术1中心静脉置管腹腔镜手术（>45分钟）大手术（>45分钟）关节镜手术3选择性下肢关节置换术髋关节，骨盆或下肢骨折多发性创伤（1月内）5肿瘤患者VTE防治的重要意义降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量癌症家患者VT滚E的传盖统治谨疗方骡案：载华法熄令长屈期抗目凝治敬疗与化傍疗及饲抗生都素等座药物伞的相威互作莫用要求烈及时混监控IN页R因血屿小板兔异常敬等副磨作用导致枕的治甜疗频愈繁中设断对OA赛C药物图的耐滨受性导致VT界E复发解和出宋血的煮几率位增加对癌们症患衬者长喇期进行OA密C治疗面临辨的问颗题《中国学肿瘤钥相关VT们E的预拜防和腐治疗仇专家鸦共识》中国贪抗癌悼协会教临床牲肿瘤课学协湿作专捐业委施员会女，20采10专家眉共识低分讯子肝叔素长独期治冷疗合俩并VT循E的肿瘤毫患者织疗效唤更佳CL蚂OT试验柴（Co幅mp援ar迹is胞on慨o闻f疾Lo聋w篮mo恐le拐cu惩la烂r赖we派ig叶ht问h勤ep偿ar钱in追v位er特su蜜s供Or拿al融a温nt属ic径oa颈gu千la棵nt减T膝he顷ra陕py）Le偶e等首董次比锹较了LM木WH与OA互C药物趴分别与在对赌癌症权患者VT只E进行练长期捐治疗咸期间弯，对堂患者欢生存寇情况婆的影步响。LM昏WH对癌兼症患滚者的VT兰E进行颗长期利治疗有的优牢势J征Cl度in借O坡nc鲜ol，20鱼05．23欲(1殿0)：21目23－21啊29LM组WH：低蹄分子啦量肝幻玉素OA晴C：口馒服抗冈凝药非盲市随机们试验（N=瘦67爹6）LM种WH，s.捡c,每天1次20峡0I返U/朴kg抚1个月15触0I堂U/房诚kg骄5个月LM淹WH，s.版c,孟20辉0I虑U/宪kg败,5～7天，OA致C捡6个月第6个月随访6个月第12个月终点袭评价雅：VT访E复发况率、喇出血忍、生份存率低分跳子量逮肝素刑长期死治疗VT述E优于哑口服团抗凝贫药—C仍LO示T试验J沟Cl倒in婶O返nc该ol，20望05．23附(1药0)：21坝23－21效29低分长子量凉肝素铃长期斑治疗VT只E优于滋口服漏抗凝肿药—C峰LO灯T试验解一J浸Cl雄in逃O桶nc冬ol，20栋05．23乘(1睁0)：21验23－21焰29P=舞0.损00遗2P>烂0.品05结论：

6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险。多中供心、越非盲随机句试验（N=葵60绵2，其戏中15朵0例肿瘤告未转旋移，45效2例发生载转移危）达肝劳素，s.竖c,每天1次20蛛0I躺U/丛kg×1个月15州0I秤U/绍kg×5个月达肝热素，s.紧c,岛20验0I赏U/裳kg×5～7天，OA裂C×6个月第6个月随访6个月第12个月终点竿评价蚁：生创存率低分让子量寸肝素饮长期败治疗VT旧E优于蹦口服粮抗凝央药—C怖LO错T试验驰二J贺Cl卡in乏O脏nc抚ol，20地05．23理(1鞭0)：21茂23－21确29对于担肿瘤劲未发妻生转酸移试急验组畅，LM佳WH治疗乖组患救者的档病死饥率显界著低改于OA廉C治疗哲组（36％Vs兵2暮0％，P=午0.索03）J耐Cl夏in唱O宜nc要ol，20壁05．23肾(1萝0)：21伐23－21目29药物名称VTE预防VTE治疗LMWH依诺肝素4000IU，s.c，daily100IU/kg，s.c，q12h达肝素5000IU，s.c，daily100IU/kg，s.c，q12h中国祸肿瘤钩相关VT袍E的预敲防和译治疗掠专家唤共识师（CS猎CO材,2董01飞0）VT拉E预防：对颂于无骨抗凝烫治疗贵禁忌旁的VT阀E高危辟患者室，对晚住院丽患者望，推猫荐进互行预绝防性利抗凝棵治疗分，且童抗凝丛治疗受应贯观穿整遭个住猪院期肾间；舍对门竖诊患吼者，坚推校荐高强危癌祸症手洗术患锯者进颂行延脚期（茎术后4周）VT泉E预防鸡性治骆疗；在对于语接受谦高凝闸化疗穿方案墙的内华科肿缠瘤患僚者，矛也应去考虑捧预防摔性抗障凝治洒疗。VT旱E治疗：对左于无祖抗凝帐治疗恳禁忌栋且确输诊VT捐E的肿蝴瘤患臂者，释应立普即开谎治疗文（疗轧程5-绪7天）甚；DV堪T患者浅应接浸受3-刻6个月LM牢WH或华泥法令恭治疗阴；合剥并PE患者革应接谋受6-边12个月进以上蕉的治观疗。推荐LM拢WH用于骗近端DV慎T或PE的预俩防性旧治疗蕉；对于训患者戒进展拖期或学持续龄高危草患者换，应楚考虑斯无限骄期抗吗凝治麻疗。依诺协肝素寻伴化算疗治播疗晚掉期胰涨腺癌—C畜ON况KO宰-0竿04试验试验裕组：爷使用依诺播肝素10玻0I交U/遣kg，每天歉一次屈，持下续3月，以后枯每天40现00衰IU维持教，同时炒姑息矮性化耗疗。对照杜组：院化疗嘴同时怎，未使饼用依舍诺肝圆素3-以12月后记，试验芝组VT仆E发生箩率显掏著下潜降，且不安增加接大出滋血风险31井2例晚岔期胰腺情癌患勿者晚期胰腺癌患者VTE的发生率高达17%-30%，容易导致不良预后。减少VTE发生，可能改善晚期胰腺癌的预后。

试验组对照组自起始治疗3个月VTE发生率1.25%9.87%自起始治疗12月VTE发生率5.00%15.13%J兄Cl友in古O夕nc挠ol存2迹8:旨1乳5s换,荡2兵01床0结论年：畅在进缴行细辰胞毒骗性药磁物化谦疗的垂晚期哑胰腺傻癌患镜者,同时册予依水诺肝接素治艺疗在欲深静愤脉血躲栓一推级预励防上糠是安成全有恨效的剩。活动蔽性出畜血慢性钻、显备性出惩血＞48壮h活动箭性出蚊血，24蚂h内输健血多炼于2U（80涌0m割l）凝血鉴功能异常血小挤板减倾少（＜50×109/L）血小陶板功为能异金常（禁药物腔、尿桶毒症时、造焦血异犁常）凝血哈因子种异常让（VI拉II因子杯缺乏箩、严慈重肝竟病）PT披/A缺PT辅T升高约（不古含狼压疮抑长制剂）器官俱出血风险近期虹中枢店神经格系统如出血弹、有涌出血始风险盗的颅远内/脊髓渣损伤近期昼有高院出血谦风险撞的大辫手术脊髓滚麻醉去和腰滑麻穿谣刺高跌竟倒风缝险（递头颅果外伤灰）药物梨使用禁忌参考想药品倒说明菠书《中国删肿瘤稠相关VT核E的预历防和涨治疗闹专家删共识》抗凝幕禁忌低分揭子量梁肝素歪的抗周肿瘤延作用--想-F昨AM电OU凳S试验随机辱选取未患悟有VT乖E的肿百瘤患胆者（N=殊38杂5）LM丽WH，s.惜c,每天1次50盾00衬IU训/d×12个月安慰啊剂×12个月第12个月终点滴评价：Ka遍pl凶an框-M脚ei帅er法55％Vs莫3篮6％J巡寿Cl土in政O掠nc室ol物2吧00幼4;眉10汪:1观94承4–越19达48楼.此外脏，Kl络er贪ck等同安样对缓未发化生血烫栓的厘晚期蓬恶性顿肿瘤颤患者桂分别莲随机劳注射na洗dr筒op靠ar呼in或安啊慰剂耐，共菌治疗6周遍，平择均随捞访1年。火考察LM砖WH对没狂有患蔑静脉乏血栓目的晚霸期癌辛症患冤者生牙存时少间的突影响弟。J礼Cl持in挽O蚂nc裹ol邀2充3:寇21辆30孤-2筋13苹5,魂2惠00云5结果瓜显示似：注描射LM呆WH组患哪者的奖生存托期平设均为8个月尖，注曲射安缓慰剂寒组患陵者的芦生存崇期平剃均为泰是6.轰6个月毯，两屯组具叛有统和计学议显著勉差异倦。LM须WH抑制地肿瘤配细胞清起源箩的内魂皮细闹胞，俗抑制范其细悬胞外信号母调节遭激酶脸（ER粪K）传词导途妥径下创游的纲磷酸尝化，糟干扰细胞偿的增允殖抑制意恶性车肿瘤邀的增锅殖LM送WH可显言著降哲低bc泄l-坝2/屡bc则l-踪蝶xL二聚垂体的薯抗凋桐亡活详性，从而糠诱导蹈肿瘤肝细胞朴的凋类亡诱导埋恶性泄肿瘤疲细胞档的凋真亡LM手WH可以格与b成纤阵维生捡长因跨子bE俗GF相互铅作用古，发战挥强她大的抗血愉管生份成作心用抗肿阔瘤血换管生顺成LM则WH可通株过抑介制乙第酰肝圣素酶、抑制蜓选择奇素等悟机制尝抑制肿瘤别的浸款润和勒转移抑制汤肿瘤正浸润赶和转虹移低分投子量仆肝素补抗肿撇瘤的绝多重斤机制胡丹具凤等尿，中爹华全枕科医晓学，20纺10低分乔子量腰肝素致应用已于中价心静踪蝶脉置妻管的盒恶性赖肿瘤粒患者72产6例行旨中心杯静脉槐置管邀的恶皮性肿逆瘤患苹者试验荷组：32麻8例予LM优WH，50委00往IU，置觉管术祖后每俯日晨其注射穿一次桥至术仰后第7天对照添组：倚未注烈射LM弯WH2.结29舰%6.马47赖%血栓锅发生拉率P<粮0.蝴05黄冬剂方等,山东序医药,2殊00勒9结论：

低分子量肝素可明显降低肿瘤患者导管相关性血栓的发生低分警子量猪肝素婚治疗团恶性杨肿瘤帆合并老弥漫厚性血碰管内咱凝血谅（DI所C）梁素扶美等,肿瘤脏防治顾研究,2旦00炸8出血是晚期恶性肿瘤最严重的并发症，其重要原因是合并有DIC，恶性肿瘤并发DIC的发生率占24%-34%，机制相当复杂，是造成晚期恶性肿瘤死亡的一个重要原因之一！低分算子量昂肝素锋治疗暮恶性刑肿瘤演合并糊弥漫凡性血捷管内傅凝血管（DI勤C）PT（S）APTT（S）Fb8（g/L）PCT（109/L）DD（mg/L）3P阳性（%）FDP阳性（%）治疗前48.4±5.851.6±11.31.9±1.659±261.9±0.57590治疗后16.6±2.849.3±13.23.8±1.5127±750.5±0.31025结论LMWH治疗前后P<0.05，治疗后凝血及纤维指标改善明显，未见明显的出血倾向及其他不良反应，LMWH治疗恶性肿瘤并发DIC方便安全、经济有效，值得推广应用确诊崖后皮眨下注射LM司WH，50挤00旗IU馆/d每天糟监测下列赏凝血及纤诱维指窃标至临雪床表波现消假失，指标孤恢复3天后盟，停药恶性胆肿瘤登合并DI辜C患者40例梁素枕美等,肿瘤题防治准研究,2辆00敢8依诺雕肝素泳用于手肿瘤啦手术咽后VT桂E预防15本1位行踪蝶腹部罪和盆翁腔手颠术的陪肿瘤秒患者来自剪日本页最新源的多夹中心扩、开步放式子研究11刑3位于抹手术术后24钉-3赤6h内，兽皮下灰注射差依诺舍肝素血，20穷mg逆/次，q1宗2h，使狐用14天38位于菊手术舌后，捆使用敲间歇黎充气鸡装置树（IP亡C）依诺厅肝素侧组IP书C组Ma舱sa俱t