抗血栓药的合理应用

抗血栓药的合理(hélǐ)应用

国家卫生部全国合理(hélǐ)用药监系統孙忠实2009,6,10,厦门第一页，共九十二页。编辑课件凝血三联征(凝血三因素(yīnsù))

血管壁损伤:主要形成—是内皮功能异常,诸如高脂血症,高血压应激,人工血管,胶原病,血栓性血小板减少性紫斑病,糖尿病等可致内皮功能损伤,抗栓作用减弱;血液高凝状态:,如血小板功能亢进,凝血因子激活,第Ⅷ因子缺乏,t-PA缺损,PAI增加(zēngjiā),纤溶异常,纤维蛋白形成;败血症,口服避孕药,癌症,吸烟等可使血液成分改变;静脉淤血:动脉狭窄,静脉血淤(妊娠、手术、外伤等),血液粘度增加以及血液流变学改变,切应力增加等总之,血栓形成常常是多种危险因素综合作用的结果。第二页，共九十二页。编辑课件抗血小板药物(yàowù)

Antiplatelets

1,血栓素A2抑制剂阿司匹林(āsīpǐlín)(ASA)2,磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫西洛他唑3,ADP-受体阻滞剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纤维蛋白原受体阻滞剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

第三页，共九十二页。编辑课件Antithrombotics

(Thrombolytics,AnticoagulantsandAntiplatelet

drugs)

Alprostadil第四页，共九十二页。编辑课件抗血小板药作用(zuòyòng)机制第五页，共九十二页。编辑课件1,1999年发表的第1个系统评价表明,抗血小板药可显著(xiǎnzhù)减少血管事件(非致死心梗非致死卒中及血管性死亡),经24个RCTs、6,036例间歇性跛行分析,发生血管性事件为202/3,100(6.5%):238/2,936(8.1%)与安慰剂相比OR为0.78,(95%CI0.63~0.96);2,1999年发表的第2个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少血管事件,经5个RCTs、6,928例用噻氯吡啶,氯吡格雷或阿司匹林+双嘧达莫治疗,结果,发生血管性事件为292/3,467(8.4%):227/3461(6.6%),与阿司匹林相比OR为0.76,(95%CI0.64~0.91);3,2004年发表的第3个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少血管事件,经42个RCTs、9124例外周动脉疾病,用阿司匹林、噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫治疗,可显著减少血管事件,结果,发生血管性事件为280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),与对照组相比降低7.1%,P<0.004。 BMJClinicalEvidence2006,1116

抗血小板药的巨大成就─预防(yùfáng)心血管事件

第六页，共九十二页。编辑课件抗血小板药的巨大成就─预防(yùfáng)外周动脉病1,1990年发表第1个系统分析,共14个RCTs、3,226例间歇性跛行、腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等,平均疗程19个月,结果,抗血小板药可显著减少血管事件,RRR36.9%,P<0.00001;2,1998年发表第2个系统分析,2个RCTs、2810例,阿司匹林与安慰剂相比(xiānɡbǐ),疗程3个月,可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,OR0.46(95%CI0.27~0.77);同时经2个RCTs、1,302例疗程最长7年的分析发现,噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,与安慰剂相比OR0.62(95%CI0.41~0.93);3,2004年发表第3个系统分析,为2个RCTs、356例服用小剂量阿司匹林+双嘧达莫,疗程6个月,结果,与安慰剂相比OR0.69(95%CI0.44~1.10).

BMJClinicalEvidence2006,11,16BMJClinicalEvidence2006,11,16第七页，共九十二页。编辑课件抗血小板药预防心血管事件(shìjiàn)的不良事件(shìjiàn)1, 1999年第1个系统评述,共36个RCTs、8,449例跛行术或经皮血管成形术者,抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差异,47/4349(1%):33/4100(<1%),OR1.40(95%CI0.90~2.20);同时对5个RCTs、7,028例外周动脉病者(bìnɡzhě)分析发现,阿司匹林与其他抗血小板药(噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫)发生严重出血无显著差异,68/3467(2%):50/3561(1.4%),OR0.73(95%CI0.51~1.06);2,2004年第2个系统评述表明,噻氯吡啶可致皮疹25%中性粒细胞减少1~2%,血栓性血小板减少性紫癜(TTP)0.025~0.05%。BMJClinicalEvidence2006,11,16第八页，共九十二页。编辑课件抗血小板药预防外周动脉病的不良(bùliáng)事件1,1990年发表的第1个系统评述中,抗血小板药组与对照组相比,显著增加非致死性严重(yánzhòng)出血为70/3124(2.18%):29/3201(0.91%),P=0.002);和因出血而重新手术、血肿或感染率为109/1997(5.46%):72/2002(3.6%),P=0.02);但致死性严重(yánzhòng)出血两组无显著区别;2,2002年的一项系统评述表明抗血小板药组与对照组相比,显著增加颅外严重出血率,535/47158(1.13%):333/47168(0.71%),OR1.6(95%CI1.4~1.8);3,2005年的一项系统评述表明,抗血小板药组与安慰剂组相比,血管内治疗时,出血率未见显著异,OR1.52(95%CI0.47~4.96);BMJClinicalEvidence2006,11,16第九页，共九十二页。编辑课件结论 对大多数患者而言,常规抗血小板治疗(zhìliáo)的获益超过其发生出血的危险性,即抗血小板药物的应用是利大于弊。第十页，共九十二页。编辑课件抗血小板治疗(zhìliáo)的获益

第十一页，共九十二页。编辑课件1840年以来(yǐlái)医学领域最重要的十大突破

不久前,英国医学杂志(BMJ)动员广大读者评选自该刊1840年创刊以来,全球医药学十大重大突破性成就,目前己选出以下(yǐxià)十项待评,最终结果发表在2007年1月本刊:

1,口服避孕药 6,青霉素 2,口服补盐液 7,全麻药乙醚 3,阿司匹林 8,X射线 4,试管婴儿 9,氯丙嗪 5,英国国民健康保险制度10,吸烟导致肺癌

,

第十二页，共九十二页。编辑课件

NatRevCardioldoi:10.1038/nrcardio.2009.10阿司匹林的作用(zuòyòng)机制AspirinirreversiblyinhibitsCOX1throughacetylationofaserineresidueatposition529.Abbreviations:COX1,cyclo-oxygenase1;PGH2,prostaglandinH2;TXA2,thromboxaneA2.

第十三页，共九十二页。编辑课件抗血小板药物规范化应用专家共识(ɡònɡshí)

━各种抗血小板药的主要循证依据1,阿司匹林:与安慰剂相比降低心血管事件13%;2缓释双嘧达莫(200mg)阿司匹林(25mg)复方制剂:卒中复发RR降低23%;3,氯吡格雷:75mg/d较阿司匹林325mg/d二级预防,可使缺血性事件相对风险进一步降低8.7%(p=0.043);如疗程为3年,可使MI,卒中或血管性死亡相对风险进一步降低14.9%;4,阿司匹林与氯吡格雷联用:结论不一,多认为并不比单用阿司匹林或氯吡格雷更佳,却增加严重或危及生命(shēngmìng)出血率;

中华内科杂志2009;48;256~2585,西洛他唑:国人使用预防卒中与阿司匹林等效,但脑出血率风险明显降低 LancetNeurol2008;7:404

第十四页，共九十二页。编辑课件

阿司匹林(āsīpǐlín)治疗试验获益的分级适应证获益幅度AMI减少24人/1000人死亡，疗程5周不稳定型心绞痛减少50个事件/1000人，疗程6个月二级预防心梗后冠心病/TIA后减少36个事件/1000人，疗程2年减少38个事件/1000人，疗程2年一级预防心绞痛病人高危病人低危病人减少51个事件/1000人，疗程4年减少5个事件/1000人(男)，疗程1年减少4个事件/1000人(男)，疗程5年Circulation.2000;101:1206-1218第十五页，共九十二页。编辑课件ASA抵抗(dǐkàng)的质疑

国际著名心血管专家Hennekens等,对“阿司匹林抵抗”一词表示质疑,认为(rènwéi)这是一种“治疗反应变异”,因为“抵抗”通常是发生在药物使用不当或滥用所致,如抗菌药抵抗或抗菌药耐受性以及胰岛素抵抗等。而所谓“阿司匹林抵抗”则是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现了差异,因此,采用“治疗反应变异”一词来描述这些个体差异可能更为合适。为此,对于临床应用而言,服用阿司匹林的患者发生心脑血管栓塞事件也是意料之中的事情,因为任何药物都不是百分之百有效,所以,不能因少数患者对阿司匹林反应的变异,临床就放弃使用阿司匹林。

第十六页，共九十二页。编辑课件布洛芬与阿司匹林并用(bìnɡyònɡ)问题第十七页，共九十二页。编辑课件Ibuprofen:Aspirin(lowdose)第十八页，共九十二页。编辑课件Ibuprofen:Aspirin(lowdose)第十九页，共九十二页。编辑课件第二十页，共九十二页。编辑课件第二十一页，共九十二页。编辑课件阿司匹林可能会增加老年人脑微出血(chūxiě)风险

UseofAntithromboticDrugsandthePresenceofCerebralMicrobleeds:TheRotterdamScanStudy

荷兰研究人员13日在美国《神经病学文献(wénxiàn)》网络版上发表报告说，服用阿司匹林、卡巴匹林钙等血小板聚集抑制剂类药物可能会增加老年人脑微出血的风险。 荷兰鹿特丹伊拉斯漠斯大学医学中心的研究人员对1062名平均年龄69．6岁的老年人进行了调查，研究脑微出血与服用抗血栓药物之间的关系。在被调查者中，有363人日常服用抗血栓药物，其中245人服用阿司匹林或卡巴匹林钙等血小板聚集抑制剂类药物。

ArchNeurol.

2009;66(4):431-432.第二十二页，共九十二页。编辑课件近期(jìnqī)关于氯吡格雷的热点问题第二十三页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷抵抗(dǐkàng)1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance),又称为氯吡格雷无反应(Clopidogrelnonresponse)或氯吡格雷低反应(Clopidogrellowresponse);2,定义:自2002年首次发现经皮冠状动脉介入治疗(PCI)稳定性心绞痛患者,对相同剂量氯吡格雷反应却不一以来,相继有多个报导;2003年正式(zhèngshì)提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚无共识的定义;目前多以Gurbel等提出的:用药前以5µmol/LADP诱导的血小板聚集率基础值与用药后差值≤10%,视为氯吡格雷抵抗;3,发生率:4%~30%(给药后24h); JAmCollCardiol2005;45:1157~1164第二十四页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷抵抗的潜在(qiánzài)机制

外源性机制

①患者依从性差; ②剂量(jìliàng)不足; ③代谢性相互作用(主要是CYP3A4抑制剂)。第二十五页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷抵抗(dǐkàng)的潜在机制

内源性机制

①基因变异 ♣P2Y12受体的基因多态性(主要是H2单元型,对ADP极敏感); ♣CYP3A4的基因多态性(主要是3A5*3);②增加ADP的释放;③血小板活化途径改变;♣抑制儿茶酚胺(如肾上腺素)介导的血小板活化无效(wúxiào);♣血小板聚集更大程度地依赖于P2Y1受体;♣P2Y12受体非依赖性途径上调,如凝血酶、血栓素A2、胶原等,增加血小板的活化。

第二十六页，共九十二页。编辑课件3.InSecondaryPrevention(Stroke&MI)?CAPRIEtrial(Lancet1996;348:1329-39)

>19,000patientswithrecentstroke,MIorperiphealvaculardiseaserandomisedtoaspirin(325mg)ORclopidogrelandfollowedformedian1.9yrs.1aryendpoint(MI,strokeorvasculardeath)reachedin5.83vs5.32%i.e.RRR(relativeriskreduction)of8.7%(P=0.043).

Nobenefitintermsofsideeffects:intracranialhaemorrhage(0.33%vs0.47%),andgastrointestinalhaemorrhage(0.52%vs0.72%)

Whatarethecostimplications?NNT115(58-8647)-Notelargeconfidenceintervals

Tabletcostofclopidogrel£1.26(aspirin~1p) Drugcosttoprevent1event~£100kCochranereviewsuggestedARRforMIaslowas0.7%(costtopreventMI~£130k)第二十七页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷的胃肠道反应(fǎnyìng)1,本品亦可抑制胃肠黏膜的PDGF和VEGF以及(yǐjí)血管因子等,故长期服用可致胃肠道溃疡;一项纳入2777例上消化道出血患者和5532例正常人对比,发现服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血风险校正后RR为2.8;(95%CI1.9~4.2);服用阿司匹林100mg/d者为2.7;(95%CI2.0~3.6);2,根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的60岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界数百万患者都同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触的各种药物，约有5%～15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，所有这一切是可以避免的。

第二十八页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷/阿司匹林(āsīpǐlín)/PPIs联用问题1,IntheMATCHtrial,aspirinwithclopidogrelwasnomoreeffectivethanclopidogrelaloneinpreventingvasculareventsafterischaemicstrokeorTIA(16%vs17%),butcausedmorelife-threateningbleeding(3%vs.1%)2,美国心脏协会(xiéhuì)，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的60岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。

第二十九页，共九十二页。编辑课件PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效(liáoxiào)降低第三十页，共九十二页。编辑课件PPIs干扰氯吡格雷代谢(dàixiè)引发疗效降低

TheFDA(Posted01/26/2009)

isawareofpublishedreportsthatclopidogrel(marketedasPlavix)islesseffectiveinsomepatientsthanitisinothers.Differencesineffectivenessmaybeduetogeneticdifferencesinthewaythebodymetabolizesclopidogrel,orthatusingcertainotherdrugs(especiallytheprotonpumpinhibitors(PPIs))

withclopidogrelcaninterferewithhowthebodymetabolizesclopidogrel. Thedrugclopidogrelisa“pro-drug”whichmeansthatithastobemetabolizedbythebodybeforeitcanbebiologicallyactiveandhavetheeffectofpreventingbloodclots.

CYP2C19*2carrierstatusissignificantlyassociatedwithanincreasedriskofSTfollowingcoronarystentplacement.FDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReview

ofclopidogrelbisulfate(marketedasPlavix)

第三十一页，共九十二页。编辑课件PPIsandclopidogrel

Thereissomeevidencethattheconcomitantuseofaproton-pumpinhibitordecreasestheplateletinhibitoryeffectofclopidogrel,becausebothdrugsaremetabolizedbyCYP2C19.ArecentretrospectivestudyassessedoutcomesofpatientstakingclopidogrelwithorwithoutaPPIafterhospitalizationforacutecoronarysyndrome(ACS).Thestudyincluded8205patientsandthemainoutcomemeasurewasall-causemortalityorre-hospitalizationforACS.UseofclopidogrelwithaPPI comparedtoclopidogrelalonewasassociatedwithaninanincreasedriskofdeathorre-hospitalizationforACS(oddsratio1.25;95%CI,1.11-1.41);anincreasedriskof hospitalizationforrecurrentACS(oddsratio1.86;95%CI,1.57-2.20);andanincreasedriskofrevascularizationprocedures(oddsratio1.49;95%CI,1.30-1.71).Allcausemortalityrateswerenotsignificantlydifferentbetweenthe2groups.第三十二页，共九十二页。编辑课件Possible"ClassEffect"forProton-PumpInhibitorsonTopofClopidogrelTherapy

May7,2009(LasVegas,NV)—One-yearriskofcardiovasculareventsisincreasedmorethan50%inpatientstakingaproton-pumpinhibitor(PPI)ontopofclopidogrel,ascomparedwithpatientsnottakingaPPI,andtheriskseemstobeaclasseffect,accordingtoaretrospectivecohortstudyofmorethan16

700patientswhoreceivedclopidogrelpoststenting FromHeartwire第三十三页，共九十二页。编辑课件MoreDataSupportAdverseClopidogrelandProton-PumpInhibitorInteraction

NewsAuthor:MichaelO'Riordan

CMEAuthor:DésiréeLie,MD,MSEd

第三十四页，共九十二页。编辑课件第三十五页，共九十二页。编辑课件奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?1,氯吡格雷为一前体药物,必须(bìxū)经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制质子泵;2奥美拉唑既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的强效抑制剂,同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物;,3,奥美拉唑与氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可发生竞争性抑制CYP2C19,大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物4,如患者的CYP2C19为基因多态型如CYP2C19*2,其表型药酶无活性,故为PM型,氯吡格雷很难代谢为有活性的产物,从而不能发挥抑制血小板的功能;

第三十六页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷是一个(yīɡè)前药

Clopidogrelisaprodrug

第三十七页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷是一个(yīɡè)前药第三十八页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷的代谢与作用(zuòyòng)机制第三十九页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷的吸收(xīshōu)/代谢/转运

及其受体均可发生基因多态性第四十页，共九十二页。编辑课件第四十一页，共九十二页。编辑课件CYP2C19基因多态性在中国(zhōnɡɡuó)的分布第四十二页，共九十二页。编辑课件主要被CYP2C19代谢的药物(yàowù)(底物)抗溃疡(kuìyáng)药

奥美拉唑（5氧化,80％） 兰索拉唑（5氧化,>50%）

泮托拉唑

（5氧化,>50%）

埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷贝拉唑（5氧化,<10~20%）

抗抑郁药

阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基）丙咪嗪（N去甲基）西酞普兰（Citalopram,N去甲基）第四十三页，共九十二页。编辑课件其他被CYP2C19代谢的药物(yàowù)(底物)

氯吡格雷埃斯西酞普兰氟硝西泮氟西汀吗氯贝胺舍曲林曲米(qǔmǐ)帕明美芬妥英卡立普多环磷酰胺异环磷酰胺奈非那韦氯胍R-华法林普萘洛尔甲苯磺丁脲伏立康唑伊曲韦林苯妥英地西泮多虑平美沙酮奋乃静雷尼替汀他莫昔芬第四十四页，共九十二页。编辑课件CYP2C19抑制剂♣抗溃疡(kuìyáng)药:奥美拉唑、兰索拉唑、埃索拉唑、潘托拉唑、 雷贝拉唑(最弱);

♣抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林(弱);♣抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);♣调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀♣其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、西咪替丁、氯雷他定。第四十五页，共九十二页。编辑课件CYP2C19诱导剂

卡马西平,利福平,泼尼松第四十六页，共九十二页。编辑课件什么(shénme)是基因多态性?

(GeneticPolymorphisms)

基因多态性是指一个基因位点上存在(cúnzài)一种以上的等位基因(allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs,唸Snips)和重复序列多态性(2个以上等位基因).第四十七页，共九十二页。编辑课件什么(shénme)是基因多态性?人类最常见的基因变异形式是基因多态性基因多态性(GeneticPolymorphisms)是药物基因组学的分子基础,即单核苷酸多态性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs)是药物基因组学的标志之一;基因变异所致表型的多样性SNP,包括单个碱基的缺失和插入,以及单个碱基的置换;人类是一个具有多态性的群体,某种变异发生在>1%人群时,即为基因多态性,<1%即为自然变异;★基因的多态性导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础;★药物基因组学也就是研究患者(huànzhě)的药物效应个体差异与基因多态性的关系。

|第四十八页，共九十二页。编辑课件Single-nucleotidepolymorphisms

ThemostcommongeneticvariationsinhumanDNA,occurringapproximatelyonceinevery1000basepairs.第四十九页，共九十二页。编辑课件

TestingofaSingleNucleotidePolymorphism(SNP)intheCodingRegionofaGene,ResultinginanAlterationof

theAminoAcidSequenceoftheCorrespondingProtein

注:1,为野生型;2,为变异型;DNA序列(xùliè)中的精氨酸被甘氨酸取代,该蛋白质即发生变性第五十页，共九十二页。编辑课件基因(jīyīn)多态性表现在何处?药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素(sèsù)Ｐ4５０等的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性;离子通道;如钙离子通道的多态性;免疫系统:如HLA 这些也均称为生物标记物(Biomarkers)。

这些多态性的存在导致了药物治疗中的药效和不良反应的个体差异。第五十一页，共九十二页。编辑课件

CYP450基因(jīyīn)多态性

P450的基因(遗传)多态性（Geneticpolymorphism）使药物代谢(dàixiè)存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为四种表型：正常代谢型（Extensivemetabolizer，EM,占75-85%）活性缺乏型（Poormetabolizer,PM,占5-10%）超速代谢型（Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中间代谢型（Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM与PM之间）。

在人群中有>1%的人群发生基因变异即可称为基因多态性。第五十二页，共九十二页。编辑课件第五十三页，共九十二页。编辑课件第五十四页，共九十二页。编辑课件CYP2C19基因(jīyīn)多态性的分布

Clin.Pharmacol.Ther1996;60:661Clin.Pharmacol.Ther1992;51:388Pharmacogenetics1999;9,:539EM:强代谢(dàixiè)者 PM:弱代谢者

CYP2C19 日本(rìběn)人 中国人 高加索人

HomEM

34.9% 38.2% 72.6%

HetEM 46.3% 47.2% 25.3% PM 18.8% 14.6% 2.1%临床研究表明日本人的AUC大于美国人50%~60%第五十五页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷的吸收/代谢/转运及受体

的变异均可发生(fāshēng)基因多态性

Biomarke吸收,转运:ABCB1(MDR1)

,P-glycoprotein(permeabilityglycoprotein;encodedbytheABCB1gene),isaphysiologicintestinalbarrieragainsttheabsorptionofseveraldrugs,includingclopidogrel.代谢(dàixiè):CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*4, CYP2C19*5,(均无功能)CYP2C19*17(为 UM),CYP3A5*3

受体:P2RY12andITGB3

第五十六页，共九十二页。编辑课件ABCB1与CYP2C19等位基因

发生多态性是问题(wèntí)的关键

presenceofbothtwoCYP2C19lossof-functionallelesandeitheroneortwoABCB1

variantalleleswasassociatedwiththehighestriskofevents(adjustedhazardratioforthecomparisonwiththepresenceofhomozygouswildtypeABCB1andCYP2C19alleles,5.31;95%CI,2.13to13.20;P=0.009).第五十七页，共九十二页。编辑课件氯吡格雷抵抗(dǐkàng)/相互作用的对策1,增加(zēngjiā)剂量;2,更换新药:如普拉格雷(Prasugrel);3,加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂,如依替非巴肽等;4,选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用;5,适当调整治疗方案。第五十八页，共九十二页。编辑课件值得关注(guānzhù)的新型抗血栓药

第五十九页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔(Alprostadil)

（前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1）

是天然(tiānrán)前列腺素家族的一员[ThePGsaredividedindifferentfamiliesdependingontheirstructure,eachdesignatedbyaletter(A,E,F,G,H,orI),Alprostadil(PGE1)isastrongvasodilator,andinhibitsleukocyteadhesionandplateletaggregation.Itisalsothoughttohaveadirectcytoprotectiveeffect,presumablybysuppressingproductionoftheproinflammatory

cytokines(IL-6andIL-8)

。

第六十页，共九十二页。编辑课件

前列(qiánliè)地尔(Alprostadil)

（前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1）化学名:11α，15（S）-二羟基-9-羰基(tānɡjī)-13-反前列烯酸注:一般(yībān)将前列地尔一词表示外源性物质;而将前列腺素E1用于表示系内源性物质

第六十一页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的药理作用

Alprostadil(prostaglandinE1)isoneofafamilyofnaturallyoccurringacidiclipidswithvariouspharmacologiceffects.Vasodilation,inhibitionofplateletaggregation,andstimulationofintestinalanduterinesmoothmuscleareamongthemostnotableoftheseeffects.Intravenousdosesof1to10microgramsofalprostadilperkilogramofbodyweightlowerthebloodpressureinmammalsbydecreasingperipheralresistance.Reflexincreasesincardiacoutputandrateaccompanythereductioninbloodpressure.第六十二页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的药理作用1,扩张外周血管和冠状血管:降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗塞面积等作用;2,抑制血小板聚集、血栓素A2生成;还具有(jùyǒu)抑制动脉粥样硬化和脂质斑块形成以及免疫复合物的作用。3,排钠、利尿作用; 尤其对中老年心血管病有独特疗效,目前广泛用于心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肢体血管疾病、肝病、功能性阳痿、胃病、肾病、糖尿病及其并发症各种原因引起的肺动脉高压、急性胰腺炎，脑梗塞，体外循环保护血小板、动脉造影、血管重建手术等。第六十三页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的药动学本品为酸性(suānxìnɡ)脂质,几乎不溶于水,溶解度仅为8mg/100ml重蒸镏水;本品静滴入血后,极快被代谢,输入剂量的80%可在第一次经肺循环而被代谢,主要是分子中β位和ω位氧化;全部代谢产物在24h内主由肾排泄,组织中无残留;本品蛋白结合率约为80%;半衰期仅7min;本品冻干制剂应保存在冰箱2~8C°条件;本品用前必须稀释!

第六十四页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔脂质体

脂质体作为药物载体可以用脂质双分子层组成的封闭囊泡保护药物,延缓(yánhuǎn)其在体内降解、减少用量、增进疗效、降低其不良反应。 脂质体作为前列地尔的载体,可提高前列地尔的稳定性,使药物浓集于或接近靶组织、靶器官,抑制血小板聚集,显著降低对其他组织、器官及全身的不良反应,具有临床应用前景。 但脂质体制备工艺复杂,目前国内只能在实验室小规模制备,距大规模工业化、商业化尚有一定的距离。

第六十五页，共九十二页。编辑课件前列地尔脂肪(zhīfáng)乳剂 前列地尔的脂肪乳冻干注射用粉剂不需低温保存,有效期长,再溶解后的乳剂(rǔjì)粒子的平均粒径为210nm,有良好的热稳定性和较少不良反应,是一种具有广阔前景的新制剂。

第六十六页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔注射液为白色乳状液是以脂微球（凯时）/脂质乳（凯彤）为药物载体的静脉注射剂由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，具有(jùyǒu)易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的作用;还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用产品有凯时、凯彤

第六十七页，共九十二页。编辑课件凯时与凯彤凯时:1998年北京泰德制药有限公司的前列地尔静脉乳注射液在国内首先上市。剂型被界定为“脂微球”;凯彤:辽宁诺康制药有限公司随后引进(yǐnjìn)的前列地尔静脉乳注射液，2008年获得批准文号的产品,为国内第二家;国家食品药品监督管理局将其剂型界定为“脂质乳剂”

区别

剂型:脂微球;脂质乳

保存稳度不同

凯时：0～5℃,凯彤：2～8℃

第六十八页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔脂微球载体注射液

(凯彤;辽宁诺康)前列地尔由于脂微球的包裹,可使其不易失活;且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性,从而发挥本品的扩张血管与抑制(yìzhì)血小板凝集的作用;本品主要用于慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静脉疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。

第六十九页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的适应证第七十页，共九十二页。编辑课件前列地尔的临床(línchuánɡ)价值第七十一页，共九十二页。编辑课件前列地尔的临床(línchuánɡ)应用1,脑血管疾病:防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛,前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用;它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。以脂质微球为药物(yàowù)载体的静脉注射用Lipo－PGE注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生。提示Lipo－PGE1可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。椎－基底动脉供血不足（VBI）是由椎－基底动脉系统血液循环障碍引起的症候群之一。Lipo－PGE1能增加红细胞cAMP的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度与微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎－基底动脉供血不足的各种症状，对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理程，PGE1对其均有改善作用。第七十二页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔对脑梗塞的疗效第七十三页，共九十二页。编辑课件前列地尔的临床(línchuánɡ)应用2,循环系统疾病:在常规治疗基础上用PGE1和低分子(fēnzǐ)肝素联合治疗不稳定型心绞痛（UAP），既可控制UAP患者的血栓形成，又解除冠状动脉血管的痉挛，从而控制UAP的发生与进展，显著提高UAP患者的心绞痛缓解率，对控制心绞痛发作及预防AMI均有良好疗效; 老年慢性肺心病患者,存在血液高凝倾向，易合并肺动脉血栓。PGE1有助于维持凝血－纤溶系统的动态平衡；降低肺动脉高压和动脉血二氧化碳分压，对维持内环境的稳定起重要作用。

第七十四页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔对心梗/心衰的疗效第七十五页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔对血栓性脉管炎的疗效第七十六页，共九十二页。编辑课件前列地尔清涂动脉(dòngmài)粥样斑块的疗效第七十七页，共九十二页。编辑课件前列地尔的临床(línchuánɡ)应用

3,用于重症肝炎:PGE1具有保护肝细胞的作用;能稳定酶体和细胞膜增加肝脏血流量,抑制有害细胞因子的释放，还能抑制活性氧的产生，对于(duìyú)过强的免疫损伤机制具有抑制调节作用。动物实验显示，PGE1能抑制实验性肝损伤的发生发展，抑制凝血因子Ⅱ时间（PT）的延长，促进肝细胞的再生。资料表明，在综合治疗的基础上加用前列地尔对慢性重症肝炎具有明显降酶、退黄、改善凝血机制，预防发生肝肾综合征等作用，可防止病情进一步恶化。第七十八页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的临床应用4,肾病:外源性PGE1通过直接或间接作用，舒张血管平滑肌，扩张肾血管；抗血小板凝集，抑制TXA2的合成，改善PGI2/TXA2的比值，调节肾血流量；减轻脏炎症反应。国内学者杨红梅等对40例慢性肾炎患者用前列地尔治疗(zhìliáo)前后血尿素氮、肌酐、肌肝清除率、平均动脉压及24小时尿蛋白定量进行比较，发现治疗(zhìliáo)后这几项指标与治疗(zhìliáo)前差异均有显著性（P＜0.01），证实PGE1具有调节血压，减少尿蛋白，延缓肾功能损害的作用。第七十九页，共九十二页。编辑课件前列地尔的临床(línchuánɡ)应用

5,急性胰腺炎:PGE1可抑制血管平滑肌细胞的钙离子内流，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，明显改善胰腺微循环，从而有效地防止胰腺各种(ɡèzhǒnɡ)消化酶的释放，防止胃酸刺激胰腺外分泌；同时，PGE1还能直接抑制胰腺外分泌，因而阻断了胰腺的病理过程。文献报道，前列地尔与硫酸镁联用治疗急性胰腺炎有协同作用，安全有效。第八十页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的临床应用6,慢性胃炎:PGE1加阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗慢性胃炎（幽门螺杆菌阳性），较用阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗,腹痛(fùtònɡ)消失率，胃黏膜炎症消失率及幽门螺杆菌（HP）根除率均明显提高。因为PGE1能直接作用于血管平滑肌，扩张动、静脉血管，增加胃黏膜的血流量，有利于胃黏膜炎症的修复和保护作用。第八十一页，共九十二页。编辑课件前列地尔的临床(línchuánɡ)应用

7,糖尿病并发症:采用静脉和局部(júbù)涂敷前列地尔的方法治疗糖尿病并发的皮肤溃疡和足趾坏疽，可降低血液的粘滞性，使胰岛素的作用易于发挥，进而改善糖代谢;并可通过全身和局部(júbù)作用而达到消炎止痛，改善微循环，纠正血液高凝状态，增加组织血液供应，改善皮肤营养，促进创面组织修复的目的。第八十二页，共九十二页。编辑课件前列(qiánliè)地尔的临床应用

8,勃起功能障碍（ED):用前列地尔尿道栓或经尿道注射PGE1于海绵体内以治疗ED,疗效(liáoxiào)较好。PGE1是平滑肌松弛剂，可扩张动脉，增加阴茎血流量。平滑肌的松弛和动脉扩张均可使海绵体窦隙充满血液，从而限制血液流动，不论此时，有无性刺激，都能促进阴茎勃起;海绵体内注射PGE1,每日不得超过1次,每周不得超过3次,剂量由小到大(2.5µg~60µg)。第八十三页，共九十二页。编辑课件 前列地尔治疗(zhìliáo)ED的疗效

EFFICACYANDSAFETYOFINTRACAVERNOSAL ALPROSTADILINMENWITHERECTILEDYSFUNCT