大脑中枢神经系统药理-镇静催眠药

大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药中枢神经系统药理镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药治疗中枢神经系统退行性疾病药抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药中枢神经内的递质

1Ach:功能与运动、学习记忆、警觉及内脏活动有关。分布广泛：运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统、大脑皮层。主要是M、N受体2NA：分布在下丘脑、第四脑室极后区及边缘系统、海马等。蓝斑核、延髓及中脑网状结构中NA神经元较多。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药3DA集中在纹状体、黑质和苍白球DA通路：黑质——纹状体、中脑——边缘、中脑皮质、结节——漏斗45-HT中缝核、神经纤维分布广泛，可投射到纹状体、丘脑、下丘脑，前脑和大脑皮质。5γ-氨基丁酸（GABA）GABAA

受体是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。GABAB受体是G蛋白偶联受体。6谷氨酸7内阿片肽P物质组胺前列腺素等大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药第十一章全身麻醉药

全身麻醉药（generalanaesthetics）抑制中枢神经系统功能的药物，意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛主要用于外科手术前麻醉。吸入性麻醉药和静脉麻醉药。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药

第一节吸入性麻醉药（inhalationalanaesthetics）

挥发性液体或气体，吸收后发生由浅入深的麻醉。麻醉深度分为：镇痛期、兴奋期、外科麻醉期和延髓麻痹期。镇痛期和兴奋期合称诱导期。目前手术多采用复合麻醉，分期已不明显吸入麻醉药包括挥发性液体：乙醚、氟烷、恩氟烷、异氟烷气体：氧化亚氮亚氮大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药目前临床常用：恩氟烷和异氟烷麻醉诱导迅速平稳、因血中溶解度低，故诱导和苏醒均较快，对心血管系统影响小。肌松好。呼吸道无明显刺激但恩氟烷强抑制呼吸。异氟烷对呼吸抑制轻�七氟烷麻醉诱导期短，深度易于控制，对心脏功能影响小，不刺激呼吸道。能增强和延长非去极化肌肉松弛药的作用。用于儿童及成人诱导麻醉和维持麻醉。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药

作用机制

吸入性麻醉药的作用机制尚未明了。增强中枢神经系统的抑制性递质受体功能，和/或抑制兴奋性神经递质受体功能调节部分细胞离子通道活性。相关受体有NMDA-R和AMPA-R，神经元烟碱受体，以及GABAA受体通道及Na+、K+离子、Ca2+通道等。NMDA-R：N-甲基-D-天门冬氨酸盐AMPA-R：α-甲基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药药动学**吸收肺泡膜扩散而吸收入血吸收速度受肺通气量、吸入气中药物浓度和血/气分布系数等的影响。最小肺泡浓度（minimumalveolarconcentration，MAC）在一个大气压下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中药物的浓度。MAC越低，药物的麻醉作用越强。血/气分布系数大的药物在血中溶解度大，达到血/气分压平衡状态较慢，故诱导期长分布吸入性麻醉药脂溶性较高，易通过血脑屏障进入脑组织发挥作用。脑/血分布系数大的药物易进入脑组织，使麻醉作用增强，诱导期缩短。消除苏醒快大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药第二节静脉麻醉药

（intravenousanaesthetics）静脉麻醉药用于麻醉，方法简便易行，麻醉速度快，药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉，故诱导期不明显。***因麻醉较浅，主要用于诱导麻醉。若单独应用只适用于小手术及某些外科处理。***通过增强中枢神经系统的抑制性递质受体功能，和/或抑制兴奋性神经递质受体功能，以及调节部分细胞离子通道活性发挥麻醉作用。***大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药硫喷妥钠thiopentalsodium**属超短时巴比妥类药物，脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进入脑组织，无兴奋期。在体内迅速重新分布，故作用维持时间短。起效快，降低脑血流量、代谢和耗氧量，不升高颅内压；抑制呼吸，镇痛作用和肌肉松弛作用弱，可诱发喉头和支气管痉挛（用药前皮下阿托品预防）。临床:诱导麻醉、基础麻醉。支气管哮喘者禁用。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药氯胺酮ketamine分离麻醉（dissociativeanesthesia）：意识和感觉的分离状态称之为。NMDA受体阻断剂，抑制丘脑和新皮质系统，选择性阻断痛觉冲动的传导，兴奋脑干及边缘系统。意识模糊，短时记忆缺失，痛觉完全消失，梦幻和肌张力增加等。氯胺酮麻醉时对体表的镇痛作用明显，对内脏的镇痛作用差，但诱导期短，对呼吸影响轻微，对心血管具有明显兴奋作用。短时的体表小手术和烧伤清创、切痂、植皮等。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药第三节复合麻醉

（combinedanaethesia）复合麻醉是指同时或先后应用两种以上的麻醉药物或其它辅助药物，减轻病人的紧张情绪及克服全麻药的诱导期长和骨骼肌松弛不完全等缺点。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药1·麻醉前给药如使用镇静、镇痛、抗组胺等类药物，消除紧张恐俱情绪，并加强麻醉效果;合用抗胆碱药可抑制呼吸道分泌和支气管痉挛2·基础麻醉进人手术室之前给以大剂量的催眠药，深睡眠状态，减少麻醉药用量，使麻醉过程平稳。3·诱导麻醉诱导短如硫喷妥钠，使迅速进入外科麻醉期，以避免兴奋期各种症状。4.低温麻醉：物理降温＋氯丙嗪，使体温下降到28~30℃，耗氧量（心脏直视手术）。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗剂使血压适度下降，并抬高手术部位(颅脑手术)。氟哌利多及芬太尼按50:1制成的合剂静脉注射，使患者达到意识模糊朦胧，痛觉消失，称为神经安定镇痛术。适用于外科小手术。如同时加用氧化亚氮及肌松药可达到满意的外科麻醉，称为神经安定麻醉。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药第十二章镇静催眠药镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类中枢神经系统抑制药。凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药称为镇静药。凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药1.

苯二氮卓类分类及特点:2.

巴比妥类3.

其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二卓类相比安全性较差。水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆

①剂量:小→中→较大→大→中毒药物作用特点作用:镇静睡眠抗惊厥麻醉呼吸肌麻痹

②长期、反复使用→耐受性和依赖性大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药镇静催眠药的分类苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药

第一节苯二氮卓类为1,4苯并二氮卓衍生物长效类：地西泮、氟西泮中效类：硝西泮、氯氮卓、奥沙西泮短效类：三唑仑大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药一、药动学吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。分布：血浆蛋白结合率高；脂溶性高，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药二、药理作用与临床应用1.抗焦虑小于镇静剂量时就显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等症状。可能与选择性抑制边缘系统神经元电活动的发放和传递有关。主要用于焦虑症，常选用地西泮、阿普唑仑及三唑仑。对持续性焦虑状态宜选用长效类药物，对于间歇性严重患者宜选用中效类。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药

表现：闭目、瞳孔缩小，呼吸、循

慢波睡眠（SWS）环功能稳定，无眼球快速转动非快动眼（NREMS)功能：促进生长、恢复体力生理睡眠表现：肌肉松驰、血压、心率、呼吸快波睡眠（FWS）↑，多梦，伴有眼球快速转快动眼（REMS）功能：记忆症智力恢复入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS，成人一夜交替4～6次。

生理睡眠大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药

2.镇静和催眠慢波睡眠：呼吸、循环功能稳定，没有眼球快速运动。快波睡眠：肌肉充分松弛，血压升高，心率、呼吸加快。小剂量镇静，大剂量催眠。明显缩短入睡时间，显著延长睡眠时间，减少觉醒次数。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药3.抗惊厥和抗癫痫抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作有很强的抗惊厥作用，用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药特点：对快波睡眠影响小，停药后反跳现象轻；临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围较大；对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物代谢；依赖性、戒断症状轻。用于失眠、麻醉前给药。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药4.中枢性肌松作用:

药物抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递。有较强的肌松和降低肌张力作用，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。临床用途：用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药5.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药*****三、作用机制与-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体有关，该受体在抑制性神经元的突触后膜上，激动后对中枢有抑制性作用BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。GABAA受体-Cl-通道复合物示意图大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药Cl-通道周围含有5个结合位点：γ-氨基丁酸（GABA）BZ类、巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）神经甾体大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药地西泮等药物与BZ类位点的结合可被GABA促进，而被GABA阻断药比库库林（bicuculine）阻断。杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。

大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R复合物

促GABA与GABAAR结合

Clˉ通道开放频率↑

Clˉ通道内流↑

细胞内超极化（抑制）作用机制大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药抑制腺苷摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强抑制Ca2+内流抑制Ca2+依赖性神经递质释放和河豚毒敏感性Na+通道大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药四、不良反应嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降大剂量：偶致共济失调长期用药：产生耐受性、甚至成瘾过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂氟马西尼。老年患者、肝肾功能不全、驾驶员、高空作业、青光眼、重症肌无力患者慎用大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药第二节、巴比妥类巴比妥酸在C5位上进行取代得到的一组中枢抑制药，分为长效、中效、短效和超短效。大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5位上的氢被烃基、烯烃基或芳香基团取代则生成具有中枢抑制作用的衍生物。取代基长而有分支或双键，则作用强，维持时间长以苯环取代，则抗惊厥作用更强。C2位的O被S取代，脂溶性更高，立即生效，维持时间更短，如硫喷妥大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥中效

异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效司可巴比妥0.252~3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药一、药动学巴比妥类是一种弱酸性药物口服或注射均易吸收分布受药物脂溶性和体液pH值的影响苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药二、药理作用和临床应用1.镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM2.抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥3.麻醉前给药及麻醉4.增强中枢抑制药作用大脑中枢神经系统药理—镇静催眠药三、作用机制