药物化学重点内容

一、药物构效关系1、地西泮（苯二氮䓬类催眠镇静药）的构效关系2、盐酸普鲁卡因（苯甲酸酯类局部麻醉药）的构效关系3、硝苯地平（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）的构效关系4、环丙沙星（喹诺酮类抗菌药）的构效关系二、重点药物要点第四章、中枢神经系统药物1、催眠镇静药：⑴.巴比妥类：异戊巴比妥；⑵.苯二氮卓类：地西泮；⑶.非苯二氮卓类GABAA受体激动剂：酒石酸唑吡坦。催眠镇静药结构分类及代表药物（只看这两类）分类代表药物苯二氮卓类地西泮巴比妥类异戊巴比妥（1）地西泮：苯二氮䓬类理化性质：1、遇酸或碱放置或受热易水解开环，1,2位内酰胺和4,5亚胺结构均可开环；4,5位在中性和碱性条件下环合，4,5位开环为可逆水解，不影响生物利用度。2、生物碱（叔胺结构）的一般反应。如：与碘化铋钾试液反应，产生橙红色沉淀主要代谢途径及代谢产物名称：在肝脏代谢，代谢途径为去N-甲基，C3位上羟基化，代谢产物仍有活性。与葡萄糖醛酸结合排出。吗啡类镇痛药具有的共同结构特征是什么。答：共同结构特征是：分子中有一平坦的芳环结构，有一个叔氮原子碱性中心与平坦结构在一个面面，含有哌啶或类似哌啶的空间结构。（共同特征是有A环（苯环）与D环（哌啶环））吗啡具酸、碱两性与结构中那些功能团有关？答：吗啡具有酸性是由于3-酚羟基的作用，具有碱性是由于17-叔胺的作用。（3）盐酸美沙酮:开链氨基酮类为什么开链的酮类（如美沙酮）会与吗啡具有一样的镇痛作用？（说明美沙酮与吗啡构象相似之处）吗啡类镇痛药的基本特征是拥有A环（苯环）与D环（哌啶环），美沙酮中含有两个苯环，同时由于羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用可使之与哌啶构象相似，可以看作是开环的哌啶类化合物（即含氮D环结构），拥有镇痛药的基本特征，故有镇痛作用。作用机制：阿片受体激动剂临床应用：用作镇痛药。第五章、外周神经系统药物1、拟胆碱药：胆碱受体激动剂：氯贝胆碱（作用于M胆碱受体）；乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂（抑制AChE）：溴新斯的明乙酰胆碱的合成：丝氨酸脱酸，季铵化，酯化→乙酰胆碱（4）溴新斯的明：无结构类型作用机制：可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂临床应用:用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。2、抗胆碱药：1、M受体拮抗剂：硫酸阿托品；2、N受体拮抗剂：氯琥珀胆碱硫酸阿托品：M受体拮抗剂理化性质：1、酸碱性：水溶液呈中性反应。阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色。2、稳定性：阿托品水解性(酯):pH3.5~4.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定；碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸；不可与碱性药物(如硼砂)合用；硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定。3、特征反应：Vitali反应（莨菪酸的特异反应）阿托品用发烟硝酸加热，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加KOH，初现深紫色，后转暗红色，最后颜色消失氧化：将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。叔胺：显生物碱显色反应及沉淀反应阿托品与东崀菪碱、山崀菪碱化学结构有什么区别？阿托品东崀菪碱山崀菪碱东崀菪碱在6、7位上多了环氧桥，脂溶性增加；山崀菪碱在6位上多了一个羟基，水溶性增加。PS：东莨菪碱作用与阿托品相似，因易于通过血脑屏障和和胎盘，与阿托品不同之处是对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药。对中枢作用的影响：（1）.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。（2）.中枢作用由强至弱:东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱(6,7-环氧)(无6,7-环氧无6-OH)(6,7-环氧α-OH)(6-OH).季铵化→无CNS作用→用作解痉药(丁溴东莨菪碱)苯磺顺阿曲库铵：N受体拮抗剂临床用途：肌肉松弛药3、肾上腺素受体激动剂：肾上腺素肾上腺素称为工具药，有去甲肾上腺素，肾上腺素，异丙肾上腺素，由于氮上的取代基不同，应用于不同的受体，当取代基越来越大，会作用于β2受体（5）肾上腺素：拟肾上腺素药物无结构类型理化性质：1.酸碱性:无机强酸或强碱中易溶，氨溶液或碳酸钠溶液中不溶，饱和水溶液呈弱碱性反应2.稳定性：易氧化：肾上腺素有领苯二酚结构，遇空气中的氧或其他若氧化剂，日光、热及微量金属离子均能使其氧化变质，生成红色的肾上腺素洪，继续聚合成棕色多聚体。3.消旋化：结构上有手性碳，可发生消旋化。①R构型肾上腺素为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2；②左旋肾上腺素为水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低；③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快。故：注射剂应注意控制pH4.不可口服:被胃酸分解。作用机制（靶点）：α受体和β受体临床应用：用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救麻黄碱与肾上腺素的比较：麻黄碱的化学结构：有2个手性碳原子，有4个光学异构体。与肾上腺素作用的比较：（1）苯环上不带有酚羟基:不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物）。（2）α-碳上带有一个甲基:不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加。4、组胺H1受体拮抗剂：1.乙二胺类：曲吡那敏；2.氨基醚类：苯海拉明；3.丙胺类:马来酸氯苯那敏；4.三环类:盐酸赛庚啶，氯雷他定；5.哌嗪类：盐酸西替利嗪；6.哌啶类:阿司咪唑。结构类型代表药物乙二胺类结构类型代表药物乙二胺类曲吡那敏哌嗪类西替利嗪氨基醚类苯海拉明丙胺类氯苯那敏三环类赛庚啶哌啶类阿司咪唑答：目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类（6）马来酸氯苯那敏:丙胺类扑尔敏(药用外消旋体)作用靶点：H1受体临床应用；抗过敏药物5.局部麻醉药：1.酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因；2.酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因；3.氨基酮类:盐酸达克罗宁，其他:氨基醚类，氨基甲酸酯类，脒类。局部麻醉药结构类型及构效关系。结构类型代表药物芳香酸酯类普鲁卡因酰胺类 利多卡因构效关系：在首页（7）盐酸普鲁卡因：苯甲酸酯类理化性质：芳伯胺基特性：在酸性条件下与亚硝酸钠和β-萘酚发生重氮耦合；具有还原性易被氧化变色，在空气中稳定，对光敏感。PH及温度升高，紫外线，重金属离子都可加速氧化。酯键：水解。稳定PH3-3.5，当PH≤2.5或PH≥4时，水解加快。叔胺：生物碱沉淀反应。4、鉴别反应：芳伯氨基:①氧化变色②重氮偶合反应③碱性叔胺:生物碱沉淀反应5、盐酸普鲁卡因在碱性情况下，会游离出普鲁卡因沉淀；在碱性加热条件下，会发生酯水解主要发生水解代谢：酯水解→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇。对氨基苯甲酸引起过敏反应的主要原因。临床应用：用作局部麻醉药。不用于粘膜麻醉(表面麻醉)。比较普鲁卡因和利多卡因的结构，说明其作用的差异。普鲁卡因：利多卡因：作用的差异：稳定性:利多卡因酰胺键>普鲁卡因酯键利多卡因酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻，在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢。因此，作用强，毒性也大。(Lidocaine>Procaine)PS：利多卡因是治疗心律失常的首选药物。第六章、循环系统药物1、肾上腺素能β受体阻滞剂：使受体兴奋:β1-受体—心脏兴奋；β2-受体—血管舒张、支气管舒张。拮抗:β1-受体—心脏抑制；β2-受体—血管收缩、支气管收缩。（8）盐酸普萘洛尔：芳氧丙醇胺类β受体拮抗剂的模式药物作用机制：非选择性β受体阻断剂临床用途：用于心绞痛、早博(心律失常)、高血压。2、钙通道阻滞剂：1.选择性钙通道阻滞剂：①二氢吡啶类:硝苯地平；②苯烷胺类:维拉帕米；③苯并硫氮卓类:地尔硫卓。2.非选择性钙通道阻滞剂：④氟桂利嗪类；⑤普尼拉明类:钙通道阻滞剂的结构类型各举一代表药物。大类小类代表药物选择性钙通道阻滞剂1,4二氢吡啶类硝苯地平苯烷胺类维拉帕米苯并硫氮类地尔硫钙通道阻滞剂的构效关系：在首页（9）硝苯地平——二氢吡啶类作用机制：钙通道阻滞剂临床用途：抗高血压药（10）盐酸胺碘酮：苯并二氢呋喃类理化性质：1、稳定性：固体稳定避光(存在大共轭体系)，水溶液不稳定,但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好2、鉴别反应：含羰基:与2,4-二硝基苯肼→黄色的苯腙沉淀；含碘原子:在硫酸中→温热、分解、氧化→紫色碘蒸汽↑代谢:口服吸收慢，生物利用度低，起效极慢。一般在一周左右才起效，半衰期长，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官内。主要代谢产物:N-去乙基(有活性)临床应用：抗心律失常药作用机制：钾通道阻滞剂4、血管紧张素转化酶和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（11）卡托普利无结构类型理化性质：1、酸性：具有酸性，羧酸的pKa3.7，巯基pKa9.8(较弱)2、稳定性:结晶固体稳定性好,其甲醇溶液也稳定，水溶液易发生氧化和水解A、氧化:(含-SH)水溶液易[O]→二硫化合物(-S-S-)。受pH、金属离子，浓度的影响，pH<3.5；浓度较高时,其水溶液较稳定B、水解:酰胺结构(需剧烈条件)作用机制：血管紧张素转化酶抑制剂临床用途：主要用于抗高血压。氯沙坦：血管紧张素II受体拮抗剂的代表药物。5、硝酸甘油：一氧化氮供体药物（P205）临床用途：用于治疗心绞痛。他汀类需要注意几点：靶点:羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类需要注意几点：靶点:羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂来源于天然药物，由微生物发酵得到。作用：降血脂前药共同缺点：肌毒性第七章、消化系统药物抗溃疡药：1、H2受体拮抗剂：作用强度：法莫替丁＞雷尼替丁＞西咪替丁H2受体拮抗剂分类、代表药物及临床用途。分类代表药物临床用途咪唑类西米替丁本品用于十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血呋喃类雷尼替丁本品作用较西米替丁强5~8倍，具有速效和长效噻唑类法莫替丁本品作用比西米替丁强30~100倍，比雷尼替丁强6~10倍（12）西米替丁：咪唑类（P231）作用机制：组胺H2受体抑制剂。临床应用：抗溃疡药。副作用：eq\o\ac(○,1)停药后复发率高，需维持治疗；eq\o\ac(○,2)抗雄性激素作用，当长期或用药量较大时可引起男性乳房发育和阳痿等症状，停药后即可消失；eq\o\ac(○,3)为细胞色素P450酶的抑制剂，能影响许多药物的代谢速率。2、质子泵（H+/K+-ATP酶）抑制剂：与H+/K+-ATP酶形成二硫键，为共价结合，产生的是不可逆的抑制，称为不可逆质子泵抑制剂。（13）奥美拉唑:苯并咪唑环类（P235）理化性质：1.酸碱性:具弱碱性（分子中的仲、叔胺有碱性）、弱酸性（亚磺酰胺相邻的亚甲基有酸性）2.稳定性:对光、强酸、水溶液均不稳定。低温避光保存3.前药：在体外无活性，进入胃壁细胞后，在酸性作用下，转化为次磺酰、次磺酰胺，其都是活性代谢物。4.亚磺酰基的S具有光学活性。S（-）型异构体已用于临床，名为埃索美拉唑、左旋奥美拉唑。作用机理：不可逆的质子泵抑制剂为什么奥美拉唑是一种前药：因为次磺酰和次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用。而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并能代谢成活性的次磺酰胺。次磺酰胺与H+/K+-ATP酶的巯基作用，形成二硫键(共价结合)，使H+/K+-ATP酶失活，从而阻止胃酸的形成。为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择性好？答：(相对于H2受体拮抗剂)（1）作用面广，对各种作用于第一步的刺激均可抑制。（2）作用最强(抑制胃酸)。（3）作用专一，选择性高，副作用较小，仅存在于胃壁细胞的表面。第八章、解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药的分类及代表药物。大类小类代表药物解热镇痛药水杨酸类:阿司匹林苯胺类:对乙酰氨基酚吡唑酮类:安乃近非甾体抗炎药吡唑酮类羟布宗邻氨基苯甲酸甲酚那酸芳基烷酸类吲哚乙酸类吲哚美锌苯乙酸类双氯芬酸钠芳基丙酸类布洛芬、萘普生1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康选择性COX-2抑制剂塞来昔布（14）阿司匹林：水杨酸类（P256）理化性质：（1）弱酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解（2）水解性：阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解（3）水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)·在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色，水溶液变化更快·碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应·分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质（4）鉴别反应：·Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三氯化铁溶液反应→紫堇色（蓝紫色）·Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气体内代谢：·Aspirin为弱酸性药物，在酸性条件下易于吸收，故在胃内易于吸收·吸收的Aspirin很快被酯酶水解为水杨酸与醋酸。与葡萄糖醛酸或甘氨酸形成结合物排出体外。（三结合三氧化）作用机制：环氧合酶抑制剂临床应用：解热镇痛药。阿司匹林遇湿在较高温度条件下，可发生颜色变化，为什么？阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解，水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性)，在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色，水溶液变化更快。升高温度可促进反应，分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质。（15）对乙酰氨基酚：苯胺类理化性质：（1）稳定性：·Paracetamol在空气中稳定·水溶液的稳定性与pH值有关：>pH=6时最稳定；在酸碱性条件下，稳定性差，易水解，水解产物为对氨基酚和醋酸。（2）有酰胺、酚羟基结构，呈酸性。（3）鉴别反应：·Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色·Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，与碱性的β-萘酚反应→红色（水解生成芳伯胺，从而发生重氮偶合反应）作用机制：抑制前列腺素的合成。体内代谢：在体内绝大部分（95%）与葡萄糖醛酸或硫酸结合而失活。儿童主要为硫酸酯，成人主要为葡糖醛酸酯，5%被P450氧化酶系统氧化产生N-羟基衍生物，再进一步转化为乙酰亚胺醌。不良反应：大剂量服用时，会耗尽肝脏中的谷胱甘肽，然后乙酰亚胺醌进一步与肝蛋白结合引起坏死、低血糖和昏迷。含巯基的药物是对乙酰氨基酚中毒的解毒剂。（16）布洛芬（非甾体抗炎药）:芳基丙酸类体内代谢：·本品代谢迅速，主要发生在异丁基的ω-1和ω-2，先氧化为醇，再氧化为酸所有代谢物均失活。·S(+)有活性，R(-)无活性，但不用拆分。R(-)在体内可以转化为S(+)，两种异构体生物活性等价。代谢产物为S(+)。作用机制：抑制前列腺素的合成。临床用途：镇痛消炎药。第九章、抗肿瘤药物1、生物烷化剂定义：能在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物。分类代表药物氮芥类环磷酰胺、盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、氮甲乙撑亚胺类塞替派甲磺酸酯类白消安亚硝基脲类卡莫司汀氮芥类由烷基化部分和载体部分组成烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基。载体部分可以用于改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高药物的选择性和活性，降低药物的毒性。（17）环磷酰胺：氮芥类前药代谢：（从代谢来说明其选择性,如下图。）主要毒性：骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾毒性、尿道出血等，需和尿路保护剂美司钠一起使用，以降低毒性。卡莫司汀：（P276）脂溶性大，能通过血脑屏障，适用于脑部肿瘤的治疗。2、抗代谢药物定义：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。设计原理：生物电子等排原理，以F或CH3代替H、S、或以CH2代替O、NH2或以SH代替OH等。常用的抗代谢药物分为:嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂（18）氟尿嘧啶:嘧啶拮抗剂作用机制：胸腺嘧啶合成酶抑制剂临床用途：实体肿瘤的首选药物。第十章、抗生素抗生素按化学结构的分类：β-内酰胺类抗生素、四环素类、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类、氯霉素类抗生素抗生素杀菌作用的主要机制：抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素)试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并各举代表药物。类型结构特点举例药物结构耐酸在酰胺侧链α-碳上引入吸电子基非奈西林耐酶在酰胺侧链α-碳上引入较大取代基苯唑西林广谱在酰胺侧链α-碳上引入亲水性的基团如NH2、-COOH阿莫西林β-内酰胺抗生素的分类(按结构分)青霉素类、头孢菌素类、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂（19）青霉素钠（青霉素G）：β-内酰胺类抗生素作用机制：抑制黏肽转肽酶，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。临床应用：抗生素为什么青霉素G注射给药，不能经口服给药？为何做成粉针剂？答：在酸中不稳定，不能口服；游离酸不溶于水，故做成钠或钾盐，但盐在碱中也不稳定，故将其做成粉针剂。青霉素G的缺点：对酸不稳定，只能注射给药，不能口服，不耐酶；抗菌谱窄；产生耐药性；对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡。青霉素G的过敏原因：青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合后，引入的青霉噻唑类等。（20）头孢噻肟钠：头孢菌素类（P323）理化性质：有四元内酰胺环、7位酰胺、3位酯基水解；2位有羧基，呈酸性。7位的取代基有一个甲基的肟基，甲基碳是手性碳，有顺反异构，顺式抗菌活性大于反式（光照下，甲氧肟基发生顺反异构化，顺→反，需要避光保存）克拉维酸和舒巴坦钠是β-内酰胺酶抑制剂，是抗菌增效剂。四环类抗生素：金霉素、土霉素、四环素。氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、卡那霉素片大环内酯类抗生素：十四元环：红霉素、罗红霉素；十五元环：阿奇霉素（21）氯霉素：氯霉素类（P339）化学结构中含有对硝基苯基、丙二醇及二氯乙酰胺基，而二氯乙酰胺基与抗菌活性有关。有两个手性碳，有四个旋光异构体；1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性。临床使用的合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。水解：中性、弱酸性较稳定。在强碱性(pH>9)或强酸性(pH<2)溶液中，都可引起水解。酰胺水解氯水解酰胺水解氯水解不良反应：①胃肠道刺激；②长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血；③灰婴综合征（22）环丙沙星：喹诺酮类（P347）应用：广谱抗菌药。作用机制：DNA螺旋酶抑制剂。（23）甲氧苄啶：（P351）临床用途：可与多种抗生素、磺胺类药物合用，做抗菌增效剂。作用机制：二氢叶酸还原酶抑制剂磺胺类药物的作用机制：二氢叶酸合成酶抑制剂增效的机制：与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，使对细菌的耐药性减少。磺胺类药物：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑（24）异烟肼：合成抗结核药（P354）理化性质:1.稳定性:肼基具强还原性，易被氧化,遇光变质。2.水解性:酰肼水解→异烟酸+肼(毒性大)（光、重金属、温度、pH影响水解）在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟