儿童原发性肾病综合征诊疗规范

2013版肾脏风湿科诊疗常规儿童原发性肾病综合征1.ICD编码N04.9032.定义：原发性肾病综合征（PrimaryNephroticSyndrome，PNS）也叫特发性肾病综合征（IdiopathicNephroticSyndrome，INS）是指由多种病因引起的肾小球基底膜通透性增高，引起血中大量血浆蛋白从尿中丢失，临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿的一种临床综合征，并排除了先天性、继发性因素，是儿童时期常见的泌尿系统疾病之一。3.病因：迄今止PNS的发病机制尚未完全阐明，可能的机制包括肾小球滤过膜电荷屏障受损；免疫功能紊乱，肾小球通透因子及血管因子表达的异常；足细胞相关分子的表达异常；遗传易感性等。4.入院标准：体检发现眼睑、颜面和四肢水肿，常呈凹陷性，重度水肿常伴有胸水、腹水和阴囊等全身性水肿，尿检可见大量蛋白尿，临床拟诊肾病综合征。5.诊断要点：（1）1周内3次尿蛋白定性(+++)～(++++)，或随机或晨尿尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0，24h尿蛋白定量≥50mg/kg；（2）低蛋白血症，血浆白蛋白低于30g/L；（3）高脂血症，血浆胆固醇高于5.7mmol/L；（4）不同程度的水肿。诊断原发性肾病之前应当排除继发性因素。分型（一）临床分型：（1）单纯型肾病:仅有上述表现者；（2）肾炎型肾病（非典型肾病）：除以上表现外。尚具有以下4项之1或多项者：①2周内分别3次以上离心尿检查RBC≥10个/高倍镜视野(HPF)，并证实为肾小球源性血尿者；②反复或持续高血压(血压超过同年龄、同性别、同身高的第95百分位)，并除外使用糖皮质激素等原因所致；③肾功能受损，肾小球滤过率下降，并排除由于血容量不足等所致；④持续低补体血症。（二）按糖皮质激素(简称激素)治疗反应可分以下3型：（1）激素敏感型NS(Steroid-sensitiveNS，SSNS)：以泼尼松/泼尼松龙足量（2mg/kg/d)或60mg/m2/d)）治疗≤4周尿蛋白转阴者。（2）激素耐药型NS(Steroid-resistantNS，SRNS)：以泼尼松/泼尼松龙足量治疗>4周尿蛋白仍阳性者。（3）激素依赖型NS(Steroid-dependentNS，SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。（三）PNS复发与频复发（1）复发(Relapse)：连续3天，晨尿蛋白由阴性转为(+++)或(++++)，或24h尿蛋白定量≥50mg/kg或尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0。（2）频复发(Frequentrelapse，FR)：指肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。6.鉴别诊断：与继发性肾病和先天性肾病相鉴别。（一）继发性肾病综合征：指继发于具有明确病因（如感染）、全身性系统性疾病（如系统性红斑狼疮）、或已经明确的肾小球疾病（如链球菌感染后肾炎者）。常见病因如下：（1）全身系统性疾病：系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、大动脉炎、干燥综合征、皮肌炎、ANCA相关性血管炎等。（2）感染：细菌感染：链球菌感染后肾炎、结核；病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞包涵体病毒（CMV）、EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）；寄生虫；先天梅毒等。（3）家族性遗传性疾病：Alport综合征，Fabry病，胱氨酸病，镰状红细胞贫血等。（4）药物、中毒、过敏：有机或无机贡、铋，有机金、银、锂；青霉胺、丙磺舒、海洛因、卡托普利、干扰素-α；蜂蜇、花粉、血清、预防接种等。（5）代谢性疾病：糖尿病、粘液水肿。（6）肿瘤：Wilm瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发骨髓瘤、癌（结肠、胃、肾、甲状腺等）、恶性黑色素瘤等（7）其他：肾移植慢性排异反应、恶性肾小球硬化，膀胱输尿管反流、肾动脉狭窄等。（二）先天性肾病综合征（CongenitalNephroticSyndrome）：通常指生后3个月内发病的肾病综合征，根据病因可为分原发性(遗传性)和继发性(非遗传性)。原发性(primary)因多个肾小球滤过屏障组成蛋白的编码基因或其他相关基因突变所致，继发性(secondary)多因宫内感染或母亲疾病等所致(先天性梅毒，CMV感染，风疹病毒感染，乙肝病毒感染，母亲SLE等)。7.治疗措施：治疗方案与药物选择根据《诸福棠实用儿科学（第七版）》（人民卫生出版社）、《激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行)》(中华医学会儿科学分会肾脏病学组，2009年)。1.糖皮质激素治疗：可分以下两个阶段：（1）诱导缓解阶段：足量泼尼松(泼尼松龙)60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高的标准体重计算)，最大剂量80mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程6周。（2）巩固维持阶段：隔日晨顿服1.5mg/kg或40mg/m2(最大剂量60mg/d)，共6周，然后逐渐减量。2.难治性NS首先建议肾活检行组织病理检查，明确病理类型后选择联合免疫抑制剂治疗，常用药物为：（1）环磷酰胺(CTX)剂量：2－3mg/kg/d分次口服8周，或8－12mg/kg/d静脉冲击疗法，每2周连用2天，总剂量≤200mg/kg，或每月1次静注，500mg/m2/次，共6次。（2）环孢素A(CsA)剂量：3－7mg/kg/d或100－150mg/m2/d)，调整剂量使血药谷浓度维持在80－120ng/ml，疗程1–2年。（3）霉酚酸酯(MMF)剂量：20－30/kg/d或800－1200mg/m2，分次口服(最大剂量1g，每天2次)，疗程12–24个月。（4）他克莫司(FK506)剂量：0.1－0.15mg/kg/d)，维持血药浓度5－10μg/L，疗程12–24个月。（5）利妥昔单抗(rituximab)（美罗华）作为抗CD-20单抗，可以应用于诱导缓解阶段，剂量375mg/m2，注意随访CD系列中CD19+细胞计数。（6）甲基强的松龙冲击治疗。剂量：15－30mg/kg/次，1次/日，3日为一个疗程。3.重视辅助治疗：（1）水肿的治疗：根据病情可以选择，双氢克尿噻1-2mg/kg/d,每日2-3次；安体舒通1-3mg/kg/d,每日2-3次；或速尿（呋塞米）1-2mg/kg/次,每日2-3次，最大剂量6mg/kg/d；泽通（托拉塞米）1-2mg/kg/次,每日2-3次；低分子右旋糖酐5-10ml/kg/次，静脉推注或者快速滴注后半小时呋塞米静脉推注；严重水肿或血浆白蛋白＜15g/L，可输注白蛋白0.5-1g/kg/次，辅以静脉输注呋塞米1-2mg/kg/次，注意水电解质的平衡。（2）抗凝治疗：持续严重水肿、激素耐药、高凝状态或静脉血栓形成等，可选用潘生丁3-5mg/kg/d，分3次口服；低分子肝素50-100IU/kg/d皮下注射治疗，有血栓形成时，可以选择尿激酶治疗，2-4万单位/d,连用3-7天，华法令0.1-0.3mg/kg/d，作为维持治疗，小剂量开始注意监测凝血功能，国际标准化比值维持在1.5-2.5。（3）ACEI和(或)ARB是重要的辅助治疗药物，福辛普利（蒙诺，ACEI）0.2mg/kg/d，10mg/d,最大0.6mg/kg/d，40mg/d,洛沙坦（科素亚，ARB）0.7mg/kg/d，50mg/d，最大1.4mg/kg/d，100mg/d,不仅可以控制高血压，而且可以降低蛋白尿和维持肾功能。有高脂血症存在可考虑使用降脂药物如他汀类药物。（5）低盐饮食，1g/d；同时辅助VitD3和钙剂的治疗。8.预后估计：儿童原发性肾病综合征大多预后良好，与患儿的起病年龄、临床类型，对药物的治疗反应及病理类型有很大关系，发病年龄小于1岁或者大于10岁预后相对不良，容易出现激素耐药和肾功能恶化；典型的肾病综合征、激素敏感性肾病综合征病理类型大多为微小病变型，预后相对较好；不典型肾病综合征、激素耐药型肾病综合征及非微小病变（如局灶节段性肾小球硬化）相对预后较差，容易出现肾功能恶化。9.预计住院天数：住院天数7-14天。10.分级诊治指引：（1）所有拟诊病人均需进入专科医院住院评估，以明确诊断并制定相应治疗及随访方案。（2）治疗顺利的病人可在具备诊疗条件的二级及以下医院配药，并定期随访。（3）如尿蛋白有反复、控制不佳或出现严重并发症者，可复入专科诊治，必要时入院行进一步检查如肾活检。11.入院病情评估（暂不写）12.特殊危重指征（进出ICU标准）：（1）AKI需紧急行血液净化者。（2）严重水、电解质、酸碱紊乱：出现严重低血钾、酸中毒、脱水、循环衰竭、心律不齐、呼吸困难、嗜睡及昏迷者。（3）严重高血压伴有高血压危象者。13.会诊标准：（1）眼科会诊：排查Alport综合征、Fabry病等遗传性肾炎的眼部表现。（2）五官科会诊：排查Alport综合征相关的高频听力异常。（3）风湿科会诊：排查继发性肾病如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、干燥综合征、ANCA相关性血管炎等。（4）PICU会诊：如有需转PICU指针时。14.并发症及处理：（一）感染感染是PNS最常见的并发症。（1）细菌感染可以发生于呼吸道、泌尿道、皮肤、以及腹膜炎，不主张预防治疗，一旦发生感染应及时、积极、彻底给予敏感抗生素治疗。（2）患儿在接收糖皮质激素和免疫抑制剂治疗之后，对病毒感染也较为敏感，如果发生水痘、带状疱疹、麻疹、腮腺炎等，病情较正常儿童重，应给予积极抗病毒的同时，给予γ球蛋白注射，并将糖皮质激素、免疫抑制剂暂时减量。（3）长期应用激素和免疫抑制剂还应监测结核感染的情况，一旦确诊应积极抗痨治疗。（二）高凝状态及血栓、栓塞合并症处理详见治疗措施中的抗凝治疗。（三）钙及维生素D代谢紊乱对于PNS确诊的患儿在给予糖皮质激素治疗的同时应给予补充钙剂治疗；对于频复发、激素耐药及长期应用皮质激素的PNS患儿应补充VitD。（四）低血容量由于PNS患儿低蛋白血症、血胶体渗透压低，故其循环系统呈一不稳定状态，可以在呕吐、腹泻、利尿，不恰当低盐，感染或某些应激情况下导致低血容量。处理：（1）有体液丢失者应及时补充含钠液，包含生理需要量2-3mmol/kg.d及继续损失和累计损失的量；严重低钠血症可给予3%NaCl治疗，12ml/kg可以提高10mmol/L的纳。（2）给予低分子右旋糖酐5-10ml/kg.次，静脉推注，提高血胶体渗透压，严重水肿、一般利尿无效或血浆白蛋白＜15g/L，可输注白蛋白0.5-1g/kg/次，辅以静脉输注呋塞米1-2mg/kg/次，注意水电解质的平衡。（五）急性肾损伤（AcuteKidneyInjury，AKI）导致AKI的病因有低血容量，不恰当的利尿剂导致肾血液灌注不足，甚至导致肾小管的坏死；严重的肾间质水肿，肾小管被蛋白管型堵塞致近端小管和肾小囊内静水压增高，导致肾小球有效滤过下降；由于应用非甾体类消炎药、利尿剂、抗生素诱发的间质性肾炎；本身疾病的进展或者恶化。根据AKI的病因进行相应的处理。（1）积极补液对症和利尿治疗（详见治疗措施）；（2）停用可能导致肾损伤的药物，早期应用糖皮质激素治疗，必要时给予甲基强的松龙冲击治疗。（3）在积极补液、利尿等对症治疗的同时持续少尿的AKI，伴有高钾血症、高血压、肺水肿、氮质血症（BUN高于35.7mmol/L）等之一的情况，需早行肾替代治疗，在病情允许的情况下早期行肾活检，明确诊断，治疗原发病。15.病情告知要点（必须交待、告知的项目）（1）疾病诊断明确。（2）治疗及随访方案，需要定期随访的指标，强调正确及长期服用药物的重要性及药物的相关副作用，随访中应该如何监测。（3）远期预后。16.出院标准：（1）水肿减轻或消退。（2）血压稳定。（3）没有需要住院处理的并发症和/或合并症。17.出院指导：（1）每周尿常规一次；（2）每月常规随访尿蛋白/肌酐、24h尿蛋白（阴性加做尿微量蛋白系列）、血常规、血压、身高、体重、生长曲线；（3）激素诱导治疗4周复查尿蛋白/肌酐、24h尿蛋白（阴性加做尿微量蛋白系列）、肝肾功能，血浆蛋白，血脂水平；根据病情每6-12个月复查上述指标及免疫功能指标。（4）复发时，随访以上指标。（5）长期激素治疗时：每3-6个月随访血糖、生长曲线，评价骨龄，骨密度，每6-12个月眼科正规检查。（6）用环孢素A（FK506）治疗时：初始治疗时，建议每月复查肝肾功能、电解质，血常规，尿微量蛋白检测，CsA（FK506）浓度（稳定后3个月一次）。（7）对于顽固性蛋白尿：血常规，凝血功能，胆固醇，血脂，肝肾功能（均3-6个月一次），甲状腺功能检测（每年1次）。18.门急诊标准流程：（1）病情危重者，先急诊就诊，必要时先入PICU行生命支持治疗。（2）病情平稳者，先至专科门诊行相关检查，必要时住院进一步检查及治疗。19.住院流程：（1）首先至专科门诊，行相关检查，拟诊NS者，可预约登记住院。（2）专科护士负责登记预约住院信息，安排入院时间，并通知患儿家长。（3）病情不稳定者，先行处理后，联系重症留观，留院观察，并通知专科医师