肝衰竭诊疗指南解读

肝衰竭诊疗指南解读王宇明第三军医大学西南医院全军感染病中心2006年10月出台的《肝衰竭诊疗指南》（以下简称《指南》）是我国第一部有关肝衰竭的指南国际上迄今为止仅见美国肝病联合（AD于2005年5月出台的有《急性肝衰竭处理的意见书且范围局限因此我国《指医先，时1解。思近年，国际上对肝衰竭的研究日益重视。最显著的标志，是美国于200成立了肝衰竭研究小组（AL并作了大量工作；国际上有关急性肝衰竭过程（肝肾综合征肝性脑病及腹水3个病理生理过程及急性肝衰竭的处理指南）相继出台在各种肝病会议上及相关杂志中肝衰竭始终是重要内容据不完全统计近年我国的肝衰竭发病率和发病数有增无减反映出病毒性肝（主要是乙型肝炎所致重症化居高不下而中毒感及外伤致肝衰明显增多为此，根据我国床的实需要，订有关衰竭的疗指南，必要的。《指南制订中突了以下色①在国首次肝衰竭不是重肝炎角度制指南，从而拓宽了野出了使性②终遵循循证医的原则即只可能推荐意见均有文献依据并将证据分为3个级别4个等级③反映了国内外肝求定义和诱因肝衰竭的分类和诊断肝衰竭的治疗等3个相对独立而又相互关联的。因一个值得关注的现象是，国外多称肝衰竭（liver称肝功能衰竭。究其原因，可能与国外较看重整个肝脏，而国内较看重肝脏功能。由此联想到在重症肝病研究的着眼点上欧美国家较重视肝衰竭这一病理生理过程而我国与日本等亚洲国家则较重视重型肝（日本称剧症肝炎这一临床的。难竭化逐渐增多而国外中药所致肝衰竭亦见增加反之在病毒性方面国内HI与HB或HC混合感染所致肝衰竭正在增加，而国外由于亚裔的大批移民，HB所致肝衰竭亦在增多。正如PolAAS有关AL处理的指南中所指出的，ALF病因是最好的预后指征之一既然肝衰竭包括了以肝坏死为主和失代偿为主的两大类症候群同时ALF病因亦各不相同这说明肝衰竭本身就是异质性的群体，就没有必要强调病因与接轨的关系了同时这种病因在预后上的差异更反映了针对病因的特异性治疗之重要性。三、关于肝衰竭的分类和诊断多年来有关肝衰竭的分类和诊断一直是国内外讨论的核心内容争执的焦点主要有：1对肝衰竭命名和分型方法不一致，在命名方面有多种名称，如急性肝衰竭（AA、暴发性肝衰竭（FF，暴发型肝衰竭亚急性肝衰（亚暴发性肝衰竭，在分期上有超急（<日、急性（如≤1日、≤1日及≤4周等）、亚急性（如>1日、>14及>周等）、缓发性肝衰竭（Lateonsethepati及re,LOHF竭（acuteonchroniclrfailure,ACLF．对临床诊断命名不统一如前所述我国和日本较为重视临床诊断，如日本根据有或无肝性脑病分别称为剧症肝炎（fulmitis指范其。．对是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件，意见尚不统一。从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非脑病纳入是必要的但从救治疗效及预后看又须将其分开因为二者是有显著差异的。．对过去肝病史的认识不一。如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的“过去无肝病史”，那么有慢性肝病史者（我国乙型肝炎的九成以上为母婴传播所致，均可列入此类如何命名？如对于急性肝衰竭和亚急性肝衰（大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎），我国学者严格定义为过去无肝病史（包括HBV带史），而欧美等国则更看重本次发作，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计。国外将HBV性携带者发生肝炎突发（hepatitisfla慢性乙型肝炎发生再活（react丁型肝炎病（H重叠感染及从HBeAg-H血清学转换等所致肝衰竭均列入急性肝衰竭范畴这与我国的分类方法颇不一致究其原因系国外对乙型肝炎的隐性肝病过程常常忽略不计只要HBV带者过去无明显肝病发作史本次发病为急性起病，即可列入急性肝衰竭范畴分析我国与国外分类的差异在于我国更强调乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程，而国外更看重本次急性发作的影响。尽管存在以上分歧但国际上学术界已趋于统一主要表现在对以上分歧点逐渐趋于一致①在命名和分型方面命名已趋于简化为急性肝衰（包括急性于简化AAS指南明确指出，过去用于区分病程长短的名词（如超急性、急性及，相条件肝，。）、非主上消化道出血、自发性腹膜炎发作性肝性脑病等Shal等将两类肝衰竭的差异作过比（见表）。然而以上只是两类肝衰竭的典型改变实际情况可能较为复杂例如Dialh等曾指出虽然AL的典型改变是肝坏死但实际上有时表现为肝细胞功能的全面瘫痪（parai或顿挫（stun非坏死，这可以解释为何有书上所硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿如我国常见的CHB炎，何代。疗为，认。，证，新因：（疗1．，患据VA果强化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低但仍进行抗病毒治疗我们体会对HBeAg阳性HBVDNA≥104拷贝/HBeA阴性者HBVDNA≥103拷贝/，亦可酌情行抗病毒治疗。拉米夫定（lamivud苷类物抗病毒药，能有效抑制HBV复制同时患者易于耐受这些特性使之更适用于重型肝炎的抗病毒治疗有报道对3例严重失代偿性肝硬化患者予每日口服拉米夫定105结果除5例服药不足个月者死于肝衰竭外，例得以在用药个月内接受了原位肝移植，另23服药时间平均19月，病情显著好转，血清HBVDNAALT胆红素、白蛋白及凝血酶原时间均已接近正常拉米夫定能抑制HBV制能有效地改善肝硬化患者的肝脏功能用拉米夫定治疗例H起的肝衰竭其中4例在治疗过程中成功地施行了肝移植，另例病情日趋稳定。上述结果说明，拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长生活质量改善而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。近年，核苷类似物阿德福韦酯（A亦被应用于重型乙型肝炎的抗病毒治疗，获较好疗效。其优点是耐药率低，可供长期应用，惟初期抑制HB不如拉米夫定等快速。我科对5重型肝炎进行每日口服拉米夫定100治疗，结果3（719%愈或好转，152（281%效或死亡，与对照组（495例比较差异显（p<0.经比较发现治疗重型肝炎拉米夫定作用强，副反小期用阻肝死期用减发且药多用过程中果现药症也见是药谨需有验专医指导。我科有关拉米夫定治疗重型肝炎的结果见表及图。表1拉况数 或（） 无效或（）5（）1（）

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242）58)-α由于可通过多个环节激活宿主抗病毒免疫，在重型肝炎患者不能使用因此拉米夫定及阿德福韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物随着恩替卡韦等新型核苷类似物的上市重型乙型肝炎患者的抗病毒治疗可拥有更多选择。特别是恩替卡韦具有强效快速抑HBVDNA的优点，可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。图1 35例慢性重型肝炎患者拉米夫定治疗后Child-Pugh分值变化2免疫调节治疗对重型肝炎实行免疫调节治疗一直是兴趣存在过去大多数以超敏反应及特异性体质所致过强免疫反应解释重型肝炎发病机制目前多数学者支持两次损伤学说，一是由病毒直接或间接（免疫反应）所致原发性损伤，二是以内毒-细胞因子肝损伤学说为核心的继发性损伤。免疫抑制疗法包括早期应用肾上腺皮质激素各家疗效不一近年有趋于否二，病情进展迅速，包括出现肝性脑病～I级，估计一般对症支持疗法难以控制其炎治疗费用增高，越来越多的患者家庭难以支付高额费用，而激素可成为其最佳国者采用强的松龙4～60对神志不清者采用地塞米松20m日充分显（脑病消失，黄疸明显减退，精神食欲好转等）后逐渐减量（强的松龙每周减5。日本有主张以强力选择性细胞免疫抑制剂环胞素A和FK506肾上腺皮质激素者但未得到国际上学者广泛赞同应用激素的优点有①有效阻止因过强免胆反；─仅局限于胃、十二指肠应激出血，可用质子泵抑制剂；③诱发感染──肠道清洁（氟喹诺酮类及双糖制剂）可抑制自发性腹膜炎，口腔清洁（3碳酸氢钠）可。免疫增强剂包括胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、左旋咪唑IL、2巴因子激活杀伤细胞（LA细胞）及抗CD抗体激活的杀伤细胞（CD3细胞）及经HB抗原激活的D等。近年较为重视的有胸腺肽α-，即日达仙（Zadin白（L、肿瘤坏死因子（T、ILL-6＋ ＋CD细胞水平，而提高IL-4D细胞水平，因此其可对机体免疫进行双＋ ＋节，在增强抗病毒免疫的同时降低多种炎症介质水平。．N-酰半胱胺酸（N：在欧美乙酰氨基酚肝中毒是导致AL的主要原因，但我国因乙酰氨基酚所致AL尚不多见。救治经验亦不多。因此，早期口服活性炭以吸附肠道内乙酰氨基酸及发病后使用N对抗期肝毒性作用的经验，值得借鉴。新近Zwingmann现N小鼠肝细胞的保护作用可体现在①增加谷胱甘肽（G合成；②线性增强次牛磺酸（HT）生成；③通过补充GSH贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶（P的碳流量，改善线粒体三羧酸循环。Oky研究发现，静注N降低大鼠部分肝切除后细菌移位及其肝损伤，其机制可能与其抗炎及阻止细菌移位有关近年报道非乙酰氨基酸所致A包括我国HBV所致重型肝炎）时N可能有作用，目前正在扩大验证中。．水飞蓟宾（水飞蓟素）：既往报道未行肝移植的菌（蕈）中毒患者存。尽管缺乏临床对照研究的证据支持，青霉素和水飞蓟宾（水飞蓟素或牛奶蓟）仍是被医疗工作者所接受的（蕈中毒的解毒剂一些报道认为青霉素对（蕈）中毒无作用但另外的报道认为对确诊或怀疑（蕈中毒的患者按每日30～1单位/重的剂量给予青霉素可取得良好效果。尽管在美国常用青霉素，但多数报道认为水飞蓟素比青霉素作用更好。（二）营养支持疗法由于支链氨基酸芳香族氨基酸的比例失调，可以改变两种氨基酸进入血脑屏障的比例其结果是肝性脑病者进入中枢的芳香族氨基酸显著增多，而假性神经递质多为芳香族氨基酸，故通过调节支链氨基酸的比例，减少芳香族氨基酸进入中枢神经系统有治疗作用临床常用的支链氨基酸液六合氨基酸液等已证实在治疗肝性脑病过程中发挥一定疗效不过最近的研究提示急性肝衰竭（A和慢性肝衰竭（C时肝和肌肉的支链α酮酸脱氢酶（branchedα-ketonacidd，BCCAA代谢的活性存在差异因此对不同病情的肝衰竭患者在补充支链氨基酸时应区别对待Ho较大鼠急性肝衰（A和慢性肝衰（C时肝和肌肉BCKDH复合物在催化BCAA的活性差异他们发现ALF型中支链α酮酸（BCKA和BC血浆水平明显增高，而BCKDH明显降低，而在CLF型与之正好是相反，且BCKDH增高伴有BCKDH的降低，提示BCKDH与BCKDH活相关。上述结果说明BC谢在AL是降低的，而在CLF是增高的，提示前者不宜补充BC剂，后者则可补充BC剂。最近有关支链α-酮酸脱氢酶（branched-chaaciddehydreC代谢途径影响的动物模型的研究不断见到报道，Shimomura明BCKDH常与肝衰竭及肝性脑病显著相关，Honda等随后也研究证实了Yoshi等的结论，他们比较大鼠急性肝衰竭（A和慢性肝衰竭（C时肝和肌肉BCKDH物在催化BC谢的活性差异他们发现在ALF型中支链α酮酸（BCKABC血浆水平明显增高，而BCKDH活性明显降低而在CL模型则与之正好相反且BCK活性增高伴有BCK激H酶的降低提示BCK增高与BCK灭活相关上述结果说明BC谢在AL是降低的而在CL则是增高的提示前者不宜补充BC剂后者则可补充BCAA制剂。（三）肝性脑病和脑水肿的治疗肝性脑病的治疗措施包括去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等限制饮食中的蛋白摄入应用乳果糖或拉克替醇口服或高位灌酸碱情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸门冬氨酸等降氨药物；酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸精氨酸混合制剂等纠正氨基酸失衡；人工肝支持治疗等。脑水肿的防治措施有：有颅内压增高者，给予高渗性脱水剂，如2露醇性。益生物制剂包括益生元（prebiotics（probiot肝性脑病中的应用也受到临床医生的关注。So为这些有益生物制剂能够促进有益菌的增长或有促进有益菌分泌有益活性成分从而降低肠道氮质负荷因此可以用于肝性脑病的治疗并认为其长期效益和性价比可与乳果糖和非吸收性双糖相媲美。随后，Bong床实验比较了抗生素、益生元和益生物三种制剂在H治疗中的作用，他们研究后认为：抗生素只能消除敏感菌，但耐药的产氨细菌却能优势生长，因此抗生素并不是H治疗中首选治疗手段；肠道内的益生元是一种类似于乳果糖样的碳水化合物不能被小肠吸收或消化但能被结肠中的细菌发酵产生乳酸等酸性物质从而能够降低肠道氮质负荷益生物是一种活的非致病性微生物，能够通过发酵肠道特别是小肠中的非吸收性糖，从而减少其他细菌的底物同时益生物产生的过剩发酵产物可影响有害菌群的生长，不仅有利于减少产氨细菌的生长，而且还能同时吸收有害细菌产生的毒素，从而对患者的健康有利改善肝性脑病不过益生物制剂在肝性脑病治疗中的应用还没有被美国胃肠病学会所认可，还有待进一步的实验研究和临床验证证实。急性肝衰竭颅内高压的发生机制与处理见2乳果糖门冬氨-鸟氨酸氨 炎症反应抗生素谷氨盐乳盐脑谷酸增，水肿苯妥钠血管质加，BBB改变甘露酸CVVH 高通气脑血流量增加 硫喷妥钠低温疗法 C高 l图2急理（四）人工肝支持新近，美国Deme在一起Ⅲ期多中心临床验证中，应用HepatA肝支持系统（使用猪肝细胞），对1FSFH